Исследование изучает комбинированную тройную иммунотерапию

Хьюстон — исследователи в Онкологический центр им. доктора медицины Андерсона Техасского университета Откройте для себя роман Иммунотерапия комбинации, нацеленной на контрольные точки как в Т-клетках, так и в клетках-супрессорах костного мозга, которые успешно перепрограммировали иммунное микроокружение опухоли (TIME) и значительно улучшили противоопухолевые ответы в доклинических моделях Рак поджелудочной железы.

В этом исследовании, опубликованном сегодня в природа ракВ этом исследовании исследователи использовали комплексное иммунофенотипирование при раке поджелудочной железы у мышей и человека, чтобы систематически выявлять механизмы резистентности к иммунотерапии и исследовать потенциальные терапевтические мишени. Они обнаружили, что нейтрализация нескольких различных иммуносупрессивных механизмов с помощью TIME значительно улучшила показатели выживаемости в моделях in vitro, предполагая потенциальный вариант лечения этого печально известного смертельного и невосприимчивого рака.

«Эта тройная комбинированная терапия привела к беспрецедентному ответу на лечение в наших моделях», — сказал соответствующий автор. Рональд Ди Пенио, доктор медициныГ-н Биология рака. Преобладало мнение, что иммунотерапия не влияет на рак поджелудочной железы, но это доклиническое исследование показывает, что он может быть восприимчив к правильной комбинированной терапии. Кроме того, присутствие этих мишеней в образцах рака поджелудочной железы человека повышает вероятность того, что такие терапевтические комбинации однажды смогут помочь нашим пациентам».

Рак поджелудочной железы является одной из основных причин смерти от рака в Соединенных Штатах, отчасти потому, что 80% случаев диагностируются на поздних стадиях. Рак поджелудочной железы также считается «неиммуногенным», что означает, что он не реагирует на обычно используемые антагонисты анти-PD-1 и CTLA-4. Ингибиторы контрольных точек иммунитета. Частично это было связано с иммуносупрессивными состояниями в то время, но механизмы, лежащие в основе этой устойчивости, до конца не изучены.

Исследователи использовали многомерное иммунофенотипирование и секвенирование одноклеточной РНК, чтобы изучить, как на время влияют различные виды иммунотерапии. Они идентифицировали специфические белки иммунных контрольных точек, 41BB и LAG, которые были высоко экспрессированы в истощенных Т-клетках.

При тестировании антител, нацеленных на эти контрольные точки, исследователи заметили, что модели, обработанные анти-41BB и анти-LAG3 вместе, имели более медленное прогрессирование опухоли, более высокие уровни показателей противоопухолевого иммунитета и значительно улучшили показатели выживаемости по сравнению с лечением одним антителом или одним антителом. с другими. Ингибиторы контрольных точек. Примечательно, что эти доклинические исследования точно отражали данные о людях в их недостаточной эффективности для терапии против PD1 или против CTLA-4.

Авторы также подтвердили, что эти две терапевтические мишени присутствуют в образцах рака поджелудочной железы человека, при этом 81% и 93% проанализированных пациентов имеют Т-клетки с экспрессией 41BB и LAG3 соответственно.

Поскольку эта комбинация двойной терапии не привела к полному уничтожению существующих опухолей, исследователи также изучили попытки перепрограммировать TIME для повышения чувствительности опухолей к иммунотерапии. Исходно TIME содержал множество супрессивных клеток миелоидного происхождения (MDSC), экспрессирующих CXCR2, белок, связанный с рекрутированием иммуносупрессивных клеток. Ингибирование CXCR2 само по себе уменьшало миграцию MDSC и предотвращало рост опухоли, но не было излечивающим. Это побудило исследователей рассмотреть комбинацию, нацеленную на 41BB, LAG3 и CXCR2.

Именно эта тройная комбинация привела к полной регрессии опухоли и улучшению общей выживаемости в 90% доклинических моделей. В более строгой лабораторной модели, в которой развиваются множественные спонтанно возникающие опухоли с более высокой резистентностью к лечению, комбинация достигала полной регрессии опухоли в > 20% случаев.

«Это обнадеживающие результаты, особенно с учетом отсутствия эффективных вариантов иммунотерапии рака поджелудочной железы», — сказал ДиПенио. Воздействуя на несколько синергетических механизмов, препятствующих иммунному ответу, мы можем дать Т-клеткам возможность бороться с этими опухолями. Конечно, нам все еще нужно увидеть, как эта комбинация превращается в безопасный и эффективный режим в клинике, и мы приглашаем других исследователей опираться на эти результаты. Мы с оптимизмом смотрим на то, что рак поджелудочной железы и, надеюсь, другие неиммуногенные виды рака в конечном итоге будут восприимчивы к комбинированной иммунотерапии».

Авторы отмечают, что эти иммунотерапевтические агенты в настоящее время проходят клинические испытания в качестве монотерапии, что указывает на потенциальные возможности быстрого перевода этого трио в клинические исследования.

Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения / Национальным институтом рака (P01 CA117969, RO1CA240526, RO1CA236864, R01CA231349, R01CA220236, P50CA221707), Фондом Эльзы У. Парди, Программой продвинутых ученых доктора медицины Андерсона, Исследовательским фондом Элеоноры Руссо и Благотворительный фонд семьи Ральфа Ловиса, Культурный и благотворительный клуб Somerset Run, Фонд здравоохранения Нью-Джерси, Центр исследований рака поджелудочной железы шейха Ахмеда бен Заида Аль Нахайяна и доктор медицинских наук Андерсон. Лунный рак поджелудочной железы^®. Полный список сотрудничающих авторов и их раскрытия можно найти в полной статье. здесь.

— 30 —