Мутации в многоцелевой генной сделке приводят к двойному удару Домен

Мутации в гене, связанном с аутизмом, препятствуют удлинению аминокислотных цепей, строительных блоков белков, новой формы Стади Она предлагает. Полученные данные могут помочь объяснить, почему нейроны у людей с мутациями растут меньше и имеют более короткие дендриты — ветвистые структуры, которые получают сигналы от других клеток.

Производство белка включает три стадии: инициацию, элонгацию и терминацию. Некоторые формы аутизма включают проблемы на первой стадии, то есть нарушение синтеза белка. Новые данные свидетельствуют о том, что проблемы с удлинением белков также могут способствовать этому.

«Вероятно, на уровне удлинения нейронов существует больше регуляции, чем я предполагал ранее», — говорит ведущий исследователь. Эрик Кландиректор Центра нейробиологии Нью-Йоркского университета в Нью-Йорке.

Множественные мутации в ЭЭФ1А2Это фактор удлинения, специфичный для нервных клеток, и связан с аутизмом, эпилепсией и задержкой развития нервной системы. Белок обычно выполняет две функции: транспортировать молекулы, называемые транспортной РНК (тРНК), к местам синтеза белка и собирать актиновые филаменты, основной белок цитоскелета, в более крупные пучки.

Исследование показало, что в отличие от типичного белка мутантный EEF1A2 расщепляется на тРНК. В результате возникает нехватка тРНК, что, в свою очередь, препятствует росту аминокислотных цепей. Без этих молекул производство белка прекращается, как в заброшенном здании посреди строительства. Мутации также снижают способность EEF1A2 агрегировать актин.

«Это действительно хорошая работа, проливающая свет на механизмы мутаций EEF1A2», — говорит он. Даниэль Ромаос Санхурхо, научный сотрудник Научно-исследовательского института здравоохранения Сантьяго-де-Компостела в Испании, который не принимал участия в исследовании. Этот ген стал «горячей точкой исследований», добавляет он, поскольку синтез белка и ремоделирование актина играют ключевую роль в развитии нервной системы и раке.

КЛан и его коллеги сконструировали нейроны мышей, чтобы экспрессировать две копии EEF1A2, одну копию или ни одной копии. В каждой клеточной линии они сверхэкспрессировали типичный EEF1A2 или одну из трех мутировавших версий белка.

Нейроны, несущие мутантный EEF1A2, вырастили меньше более коротких дендритов с меньшим количеством ветвей, чем контрольные клетки. Во всех линиях, включая клетки с двумя рабочими копиями гена, сверхэкспрессия мутантных белков приводила к ингибированию синтеза белка. Этот результат позволяет предположить, что неврологический дефект вызван токсическим действием мутантного белка, а не дефицитом EEF1A2. Результаты были опубликованы в прошлом месяце в Труды Национальной академии наук.

Исследователи обнаружили, что элонгация белка и сборка актина — еще один ключевой процесс формирования дендритов — нарушаются в клетках почек, содержащих мутантный белок. «Это своего рода двусторонняя работа», — говорит исследователь. Муханнад Мухаммадаспирант лаборатории Клана.

Любое из этих расстройств может привести к дисфункции нейронов, добавляет Ромаос Санхурхо. Но неясно, играют ли они роль в объяснении появления более коротких и редких дендритов.

«Нам еще многое предстоит решить», — говорит он. Фройлан Кальдерон де Анда, руководитель группы исследования развития нейронов в Университетском медицинском центре Гамбург-Эппендорф в Германии, который не принимал участия в исследовании. «Но они добавляют кусочки к головоломке. Это красивая рукопись».

яКлан и Мохамед отмечают, что нарушение элонгации может особенно препятствовать экспрессии длинных генов, которые чаще встречаются в нейронах, чем в других типах клеток. Это согласуется с А Стади Это выявило менее эффективную трансляцию полноразмерных белковых вариантов генов, связанных с аутизмом.

Исследователи говорят, что меньшее количество белков в сочетании с изменениями в цитоскелете клетки может ухудшить способность синапсов меняться с течением времени. Координируя синтез белка и ремоделирование актина в дендритах, EEF1A2 способствует синаптической пластичности. Предыдущие исследования обнаружили. Варианты могут мешать этому процессу, который при аутизме часто снижается.

Новые результаты указывают на нарушения синтеза белка как на «ключевую роль в нарушениях нервно-психического развития», — говорит Кальдерон де Анда. Он добавляет, что необходимы дополнительные исследования, «чтобы определить эти гипотезы, но это хорошая отправная точка и открывает путь для дальнейших экспериментов».

В настоящее время исследователи используют CRISPR для создания мутаций в нейронах, полученных из стволовых клеток. Анализируя активные рибосомы, структуры, в которых происходит синтез белка, они надеются идентифицировать конкретные белки, на которые влияют мутации. «В нашей следующей статье у нас будет больше ответов», — говорит Кланн.

Цитируйте эту статью: https://doi.org/10.53053/YCKM1629.