Базовая защита от SARS-CoV-2: средства защиты

Эта статья является продолжением предыдущей серии и теперь доступна в виде антологии в книге. Естественный иммунитет и Covid-инфекция: что это такое и как это может спасти вашу жизнь. Здесь мы представляем первую часть небольшой серии о дефенсинах — небольших молекулах, которые помогают защитить нас от инфекционных заболеваний.

Один из самых важных уровней защиты нашего организма от SARS-CoV-2 лежит в нашей врожденной иммунной системе. Врожденная иммунная система защищает наш организм от микробов, вирусов, бактерий и паразитов, с которыми мы раньше не сталкивались. В то время как большой общественный интерес и осведомленность об иммунитете человека сосредоточены на адаптивном или приобретенном иммунитете, врожденный или естественный иммунитет объясняет, почему у большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, проявляются мало симптомов, если они вообще есть.

Теперь семейство молекул, называемых дефензинами, является последним, кто участвует в нашей естественной защите от SARS-CoV-2.

Представляем защиту

Дефенсины — это древнее семейство белков, которые можно проследить еще в нашей эволюционной истории и которые активны в большинстве многоклеточных организмов. У людей они обнаруживаются по всему телу и классифицируются либо как альфа-дефенсины, либо как бета-дефензины в зависимости от их структуры. Альфа-защита подразделяется на пептиды нейтрофилов человека (HNP) или защиту человека (HD). Существует четыре формы нейтрофильных пептидов человека (HNP 1-4) и две формы защиты человека (HD 5-6). HNP 1-4 продуцируются нейтрофилами в кровотоке, тогда как HD 5-6 продуцируются клетками Панета. Клетки Панета представляют собой специализированные эпителиальные клетки, выстилающие поверхность тонкой кишки.

Несколько генов бета-дефенсинов также были обнаружены в геноме человека, однако только три были классифицированы на функциональном уровне. Это человеческие бета-соединения 1-3 (HBD 1-3), которые продуцируются эпителиальными клетками во многих органах.

Дефенсины представляют собой антимикробные пептиды, которые, как известно, защищают от бактерий, грибков и вирусов. В то время как некоторые дефенсины убивают вторгшиеся микробы напрямую, другие умеют распознавать и убивать инфицированные клетки до того, как инфекция распространится на здоровые клетки.

Недавние исследования показали, что определенные соединения самозащиты могут играть роль в подавлении инфекции SARS-CoV-2.

Как работает Дефенсин?

Дефензины предотвращают микробную инфекцию с помощью различных механизмов. Однако наиболее распространенным механизмом является разрыв мембраны. Дефенсин может убивать клетки, встраиваясь в клеточную мембрану и проделывая в ней отверстия. Это вызывает утечку содержимого клетки, что приводит к гибели клетки.

Одной из самых сильных сторон дефенсинов является то, что они являются лицом Януса — одна их сторона заряжена положительно, а другая — отрицательно. Это делает их амфипатическими молекулами и позволяет им положительно взаимодействовать с любыми зарядами мембран, вызывая разрушение мембран и гибель клеток.

Остается вопрос: оказывает ли какой-либо из соединений самообороны аналогичный эффект на SARS-CoV-2? Недавние исследования показывают, что да.

Дефенсины предотвращают заражение SARS-CoV-2

Чтобы исследовать этот вопрос, Чуан и др. Это началось с индукции спайкового белка SARS-CoV-2 на флуоресцентных клетках.

Чтобы проверить, может ли дефензин подавлять инфекцию, Schwann et al. Клетки с флуоресцентным белком обрабатывали дефенсином в течение 1 часа. Затем они вставили клетки AP в клетки, содержащие рецептор ACE2. Обычно, когда SARS-CoV-2 заражает клетку, его колючий белок связывается с рецептором ACE2, проникает в клетку и переносит свою вирусную РНК. Исследователи могут измерить количество инфицированных клеток ACE2 по тому, было ли на них перенесено флуоресцентное вещество.

Удивительно, но они обнаружили, что четыре альфа-дефензина показали значительную активность против SARS-CoV-2. Это были: HNP-1, HNP-2, HNP-3 и HD5. HNP 1-3 подавляли инфекцию на 50%, тогда как HD5 подавляла инфекцию на 60%. Все четыре дефензина были эффективны при физиологических концентрациях каждой молекулы. HD6 также предотвращал заражение SARS-CoV-2, но только в гораздо более высокой концентрации, выходящей за пределы физиологического диапазона, что указывает на то, что он может быть неэффективен против SARS-CoV-2 в организме.

Когда этот эксперимент был повторен с шиповидными белками из вариантов SARS-CoV-2 Alpha и Gamma, исследователи обнаружили, что соединения самозащиты менее эффективны в подавлении инфекции, что указывает на то, что эти варианты более устойчивы к дефензинам.

Дефензины предотвращают проникновение вируса

Впоследствии Чуан и соавт. Он попытался сделать вывод, подавляют ли защитные механизмы инфекцию SARS-CoV-2, предотвращая проникновение вируса в клетку или подавляя способность вируса к репликации. Для этого исследователи сначала подвергли клетки ACE2 воздействию spp., что позволило вирусу проникнуть в клетки ACE2. Затем они обработали клетки ACE2, уже подвергшиеся воздействию дефензина. После инкубации клеток в течение трех дней исследователи обнаружили, что дефензины не проявляли никаких эффектов против SARS-CoV-2, что указывает на то, что соединения самозащиты предотвращали заражение SARS-CoV-2, предотвращая проникновение вируса в клетку в клетке. первое место. .

Так как же устройства самообороны предотвращают проникновение SARS-CoV-2 в клетку? Отдельное исследование Wang et al. В Чунцинском военно-медицинском университете Китая может быть ответ.

Ван и др.использовали методы компьютерного моделирования, чтобы определить, как альфа-дефензин HD5 взаимодействует с рецепторами SARS-CoV-2 и ACE2. С помощью компьютерного моделирования они обнаружили, что HD5 обладает более высокой аффинностью связывания с рецептором ACE2, чем белки SARS-CoV-2. Это говорит о том, что HD5 может предотвратить заражение клеток SARS-CoV-2, блокируя рецептор ACE2 и «скрывая» здоровые клетки от вируса.

Это исследование знаменует собой значительный прогресс в нашем понимании того, как врожденный иммунитет защищает нас от SARS-CoV-2. По мере того, как мы продолжаем изучать, как средства защиты предотвращают инфекцию SARS-CoV-2, мы можем открыть новые возможности для лекарств и методов лечения.

Кишечные дефенсины

Одной из аномалий инфекции SARS-CoV-2 является то, что слизистая оболочка кишечника богаче ACE2, чем легкие, однако основным симптомом инфекции SARS-CoV-2 являются дыхательные пути. Некоторые предполагают, что именно эффективность врожденной иммунной защиты в кишечнике позволяет кишечнику быть устойчивым к воздействию SARS-CoV-2.

Один из ключевых элементов защиты, выявленный Chuan et al. Ван и др. это HD5. HD5 в изобилии присутствует в кишечнике, и его продукция стимулируется высвобождением цитокинов.

в бумаге В опубликованной исследователями Института Пастера ученые сделали интересное открытие. Они обнаружили, что вторжение кишечных микробов может активировать молекулу, называемую интерлейкином 3. Когда интерлейкин-3 активируется, он производит провоспалительные цитокины, которые приводят к выработке HD5.

У кишечника уже есть несколько способов защиты от вирусной инфекции. Поверхность слизистой затрудняет прикрепление вируса к рецептору ACE2. Адаптивная иммунная система также обеспечивает высокий уровень защиты, вырабатывая антитела иммуноглобулина А (IgA), которые перемещаются по поверхности эпителиальных клеток кишечника для предотвращения инфекции.

Теперь эти исследования показывают, что в кишечнике находится сильная врожденная иммунная система, которая реагирует на SARS-CoV-2, активируя интерлейкин-3 и стимулируя выработку HD5. Поскольку HD5 обладает противовирусным действием и может убивать инфицированные клетки, эта врожденная иммунная реакция может объяснить, почему кишечник особенно защищен от воздействия SARS-CoV-2.