Исследование показывает, что инфекция кишечными гельминтами снижает реакцию Т-клеток на мРНК вакцины против COVID-19

В недавнем исследовании, опубликованном в com.bioRxiv В препринте* исследователи изучили влияние гельминтной инфекции на эффективность мРНК-вакцины против тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

Паразитические черви заражают более 25% населения земного шара. Анкилостомы, власоглавы и круглые черви являются причиной большинства гельминтных инфекций человека. У здоровых людей гельминтозы обычно развиваются бессимптомно, причем взрослые гельминты сохраняются в пищеварительном тракте в течение многих лет.

Однако у лиц с ослабленным иммунитетом и детей инфекции желудочно-кишечного тракта могут привести к значительной заболеваемости. Гельминтозы отрицательно влияют на иммунные реакции на вакцины против туберкулеза, гепатита В, гриппа и кори. Однако влияние инфекции на эффективность вакцины SARS-CoV-2 остается неизвестным.

Стади: Инфекция кишечных гельминтов ослабляет индуцированные вакциной Т-клеточные реакции и защиту от SARS-CoV-2.. Изображение предоставлено: olgaru79 / Shutterstock

*Важная заметка: com.bioRxiv Публикует предварительные научные отчеты, которые не прошли рецензирование и поэтому не должны считаться окончательными, служить руководством для клинической практики/поведения, связанного со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.

Исследование и результаты

В этом исследовании исследователи оценили влияние инфекции кишечных гельминтов на эффективность вакцины против коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19) у мышей. Мышам C57BL/6J вводили мРНК, кодирующую спайк SARS-CoV-2 Wuhan-1; Животные были подкреплены через три недели. Гелигосмоидес многоязычный пекарня (Hpb) инокулировали дважды: за 12 дней до прайминга и за 12 дней до ревакцинации (P/B).

Две дополнительные группы были инфицированы Hpb: до первичной (P) или до ревакцинации (B). Иммуноферментный анализ (ELISA) показал, что у неинфицированных иммунизированных животных на 15-й день после первой дозы наблюдались антитела иммуноглобулина G (IgG), специфичные к вирусному спайку и рецептор-связывающему домену (RBD), которые усиливались с каждым днем. 15 доз после второй.

Инфицированные группы (P, B и P/B) также имели схожие реакции антител; Однако у животных в группе B наблюдалось значительное снижение уровня IgG к RBD и RBD, а у животных в группе P/B наблюдался сниженный ответ на RBD по сравнению с неиммунизированными мышами. Кроме того, не было различий в реакциях В-клеток, специфичных для спайков, у инфицированных и неинфицированных животных.

Независимо от статуса инфекции, у всех вакцинированных животных наблюдались одинаковые титры нейтрализующих антител (nAb) против SARS-CoV-2 WA1/2020 D614G. Однако сыворотка всех вакцинированных групп не имела или имела небольшую ингибирующую активность в отношении Omicron BA.1 или BA.5. Кроме того, CD8-положительный (CD8⁺) Т-клетки обнаруживались в селезенке на 15-й день после ревакцинации.

Интерферон (ИФН)γ⁺ и фактор некроза опухоли (TNF)α⁺ CD8⁺ Снижение Т-клеточных ответов наблюдалось у иммунизированных мышей, инфицированных Hpb. У этих животных также было низкое количество IFNγ.⁺ ФНОα^—,ИФН⁺ Интерлейкин 2 (ИЛ-2⁺) и IFNγ⁺ ФНОα⁺ CD8⁺ Т-клетки, что позволяет предположить, что инфекция Hpb подавляет CD8.⁺ Ответы эффекторных Т-клеток. Инфекция также подавляла IFNγ.⁺ ФНОα⁺ CD4⁺ Т-клеточные ответы.

Более того, инфекционность гельминтов была смещена в сторону Т-хелпера 2 (T_ЧАС2) Дифференциация, и на этот ответ вакцинация не повлияла. Затем команда изучила реакцию на аденовирусную векторную вакцину Ad26.COV2.S компании Janssen. Мыши получили вакцину через 12 и 30 дней после заражения Hpb. Количество CD8 для повышения⁺ Т-клетки уменьшились вдвое после 10 дней бустерной терапии.

Более того, количество и пропорции IFNγ⁺ ФНОα⁺ИФНγ⁺ Ил-2⁺и IFNγ⁺ ФНОα^— CD8⁺ Количество Т-клеток было снижено у мышей, вакцинированных Hpb, по сравнению с неинфицированными иммунизированными животными. Инфекция также истощила уровень IFNγ.⁺ ФНОα⁺ CD4⁺ Т-клетки у вакцинированных мышей. В целом инфекция Hpb ослабила индуцированное Ad26.COV2.S ослабление CD4.⁺ И CD8⁺ ответы, но в меньшей степени, чем мРНК-вакцинация.

Кроме того, мышей K18-hACE2 инфицировали Hpb и впоследствии иммунизировали двумя дозами мРНК-вакцины. Контролем служили наивные мыши и невакцинированные мыши, инфицированные Hpb. Животных заражали WA1/2020 D614G или Omicron BA.5.5 через четыре-пять недель после второй дозы вакцины. Инфекция D614G у контрольных животных привела к снижению массы тела через четыре-пять дней после заражения. Однако независимо от инфекции все иммунизированные мыши были защищены от потери веса.

У мышей, вакцинированных Hpb, наблюдалось снижение вирусной нагрузки, что указывает на то, что инфекция Hpb не влияла на защиту от D614G. Напротив, все вакцинированные группы имели плохие титры nAb против BA.5.5. Вакцинированные животные, инфицированные Hpb, теряли примерно 15% массы тела. Кроме того, у мышей, вакцинированных Hpb, наблюдалось увеличение количества вирусной РНК и инфекционных вирионов в легких по сравнению с неинфицированными иммунизированными мышами.

Дополнительные эксперименты показали, что инфекция Hpb привела к дисфункции CD8, вызванной вакциной.⁺ Т-клеточные ответы. Затем исследователи оценили, опосредует ли преобразователь сигнала и активатор транскрипции 6 (STAT6) дефектный CD8, индуцированный Hpb.⁺ Т-клеточные ответы. С этой целью вакцинацию и заражение гельминтами повторили у конгенного дикого типа. Статистика6^-/- Мыши. Вакцинация мРНК вызывала эквиваленты CD8⁺ Т-клеточные ответы у WT и Статистика6^-/-.

Ответ эффекторных цитокинов и CD8⁺ Ответы Т-клеток были одинаково снижены у WT и WT. Статистика6^-/- Мыши. Это говорит о том, что подавление CD8, вызванное гельминтами,⁺ Ответ Т-клеток на мРНК-вакцину не зависел от передачи сигналов STAT6. Таким образом, исследователи изучили альтернативные механизмы и обнаружили, что интерлейкин-10, индуцированный гельминтами, является потенциальным ингибитором, поскольку блокада интерлейкина-10 у инфицированных Hpb животных восстанавливала Т-клеточный ответ, вызванный вакциной.

Выводы

Таким образом, в исследовании оценивалось влияние гельминтной инфекции на реакцию на вакцину против COVID-19. Результаты показывают, что инфекция гельминтами существенно не повлияла на антитела, индуцированные вакциной; Однако инфекция повлияла на реакцию Т-клеток. Этот дефектный Т-клеточный ответ присутствовал независимо от того, были ли мыши инфицированы до первой или второй дозы.

Кроме того, инфекция Hpb ослабила защиту от Omicron BA.5.5 без существенного ухудшения защиты от штамма D614G. В совокупности результаты демонстрируют вредное влияние инфекции кишечных гельминтов на Т-клеточные реакции, индуцированные вакциной, причем ухудшение, вероятно, происходит через IL-10-зависимый путь. Следовательно, гельминтов следует рассматривать как жизненно важные агенты, которые могут модулировать эффективность и иммуногенность вакцины против COVID-19.

*Важная заметка: com.bioRxiv Публикует предварительные научные отчеты, которые не прошли рецензирование и поэтому не должны считаться окончательными, служить руководством для клинической практики/поведения, связанного со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.