Исследователи идентифицируют токсины двигательных нейронов, связанные с боковым амиотрофическим склерозом

Международная группа исследователей обнаружила, что неорганические полифосфаты, высвобождаемые нейронами, известными как астроциты, у людей с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и лобно-височной деменцией (ЛВД), способствуют гибели двигательных нейронов, что является признаком этих заболеваний. Исследования Бриджит ван Зандерт, доктора философии, доцента нейробиологии Массачусетского университета имени Чана и профессора Университета Андреса Белло в Чили; Роберт Х. Браун-младший, доктор медицинских наук, профессор неврологии, и его коллеги появляются на этой неделе в нейрон.

«Нас обнадеживают эти первые результаты», — сказал доктор Браун. Лео б. Тереза ​​М. Лашанс Кафедра медицинских исследований. «Эти результаты дают совершенно новый взгляд на патогенез БАС, поднимая интересные гипотезы и возможности как для биомаркеров заболевания, так и для терапевтических целей».

БАС и ЛВД характеризуются дегенерацией двигательных нейронов в спинном мозге и лобных долях, но причины этой нейротоксичности остаются неясными. Хотя был достигнут значительный прогресс в выявлении генетических мутаций, вызывающих эти нейродегенеративные расстройства, в подавляющем большинстве случаев идентифицируемая генетическая мутация отсутствует. Как генетические изменения влияют на нейроны и возможное влияние токсических агентов, остается неясным.

Предыдущие исследования показали, что астроциты — глиальные клетки головного и спинного мозга — могут высвобождать один или несколько токсических факторов, способствующих гибели двигательных нейронов. То нейрон Исследование предоставляет доказательства того, что вызывающий нарушение нейротоксический агент представляет собой распространенный неорганический полифосфат, который, как было обнаружено, высвобождается астроцитами как человека, так и мыши в клетках с рядом мутаций, связанных с БАС/ЛВД (включая SOD1, TARDBP и C9ORF72).

Токсичный агент, называемый полиР, представляет собой вездесущий отрицательно заряженный неорганический биополимер, присутствующий в клетках всех живых существ, от бактерий до млекопитающих. Эти полифосфатные соединения выполняют в клетках многочисленные функции: запасание энергии, формирование трансмембранных каналов, контроль активности генов, регуляция ферментов и реакция на стресс.

«Самым большим сюрпризом нашего исследования является то, что токсический агент — это не новый или редкий белок или пептид, а очень простая неорганическая молекула, которая встречается в каждом типе клеток, протестированных в природе, и сохраняется более 3 миллиардов лет. эволюции», — сказал доктор Ван Зундерт, автор интервью на нейрон изучать.

Важным открытием исследования является то, что образцы спинномозговой жидкости человека, взятые у пациентов со спорадическими и семейными случаями БАС, выявили увеличение концентрации полиР.

Исследование показывает, что воздействие полиР на нейроны спинного мозга воспроизводит медиаторные токсические эффекты культур астроцитов БАС, вызывая повышенную возбудимость и увеличивая приток Са2+ в нейроны и способствуя гибели двигательных нейронов.

Бриджит ван Зандерт, доктор философии, доцент кафедры неврологии Массачусетского университета имени Чана и профессор Университета Андреса Белло, Чили

Кроме того, ван Зандерт, Браун и их коллеги обнаружили, что моторные нейроны можно спасти от астроцитарной токсичности путем снижения уровня полиВ.

«Наши результаты убедительно подтверждают мнение о том, что снижение уровня внеклеточных полипов может быть инновационной терапевтической стратегией для различных типов БАС/ЛВД», — сказал ван Зандерт.

Будучи постдокторантом в лаборатории Брауна в 2008 году, ван Зандерт обнаружил, что повышенная электрическая возбудимость двигательных нейронов является ранней и важной особенностью моделей БАС на мышах. Ван Зундерт начал рассматривать полиР в качестве возможной причины повышенной возбудимости в 2014 году, когда стало известно, что эта молекула может действовать как глиальный передатчик, опосредующий связь между астроцитами и нейронами.

БАС и ЛВД являются разрушительными и неизлечимыми заболеваниями. БАС — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, при котором происходит потеря двигательных нейронов, контролирующих произвольные мышцы. Приблизительно 10 процентов БАС являются семейными; Унаследовано от родителей человека и является результатом генетической мутации в ДНК пациента. Остальные 90 процентов случаев классифицируются как спорадические и возникают в случаях отсутствия семейного анамнеза заболевания. Ежегодно в США диагноз БАС ставится примерно 6000 человек.

Точно так же ЛВД, первоначально называвшаяся болезнью Пика, является одной из наиболее распространенных форм ранней деменции, уступая только болезни Альцгеймера. ЛВД вызывается потерей нейронов в лобных или височных долях.

Это исследование было поддержано несколькими финансирующими агентствами, в том числе Ассоциацией БАС, Ангельским фондом исследований БАС, Альянсом терапии БАС, БАС В поисках лекарства, БАС ОДИН, Исследовательским фондом БАС Макса Розенфельда и FightMND, а также при дополнительной поддержке со стороны Национальных институтов здравоохранения и многих других организаций. Государственные органы Чили.