Комплексное генетическое профилирование может улучшить выбор таргетной терапии для пациентов с уротелиальной карциномой с мутацией FGFR3.

Сэм Чанг: Здравствуйте, меня зовут Сэм Чанг. Мы на выставке GU-ASCO 2024. Я уролог из Нэшвилла, штат Теннесси, и я здесь с доктором Майклом Бассином. Майкл уже учится в SUNY Upstate и был выбран для участия в ускоренном устном итоговом заседании на заседании GU ASCO в этом году.

Итак, Майкл, дайте нам краткое изложение этого резюме. Речь шла о изменениях FGFR и геномном ландшафте между заболеваниями верхних и нижних мочевых путей. Это верно?

Майкл Бэйсин: Да. FGFR3 является известным сопутствующим фактором уротелиальной карциномы. Итак, предыдущие исследования, такие как исследование PROOF 302, показали, что опухоли верхних путей на самом деле имеют более высокий уровень мутации FGFR3. А затем в недавно опубликованном исследовании THOR мы обнаружили, что эрдафитиниб, который является ингибитором FGFR3, фактически улучшает результаты по сравнению с химиотерапией при метастатической уротелиальной карциноме с мутацией FGFR, поэтому мы хотели это изучить. Однако, если вы посмотрите на анализ подгрупп, опухоли верхних путей на самом деле были немного лучше, чем опухоли нижних путей, с точки зрения общей выживаемости. По этой причине мы хотели посмотреть, какие различия в геномном ландшафте между ними могут

Сэм Чанг: Между верхним путем-

Майкл Бэйсин: Между верх.

Сэм Чанг: …напротив нижнего тракта.

Майкл Бэйсин: точно. Чтобы выяснить, что может привести к этому лучшему результату.

Сэм Чанг: Итак, вы на самом деле рассматривали пациентов, участвовавших в исследовании THOR, с точки зрения результатов, ммм?

Майкл Бэйсин: НЕ СУД ТОРА. Так что это часть фундаментальной медицины. Поэтому больницы по всей стране, скорее всего, отправляют этой компании образцы самых агрессивных опухолей.

Сэм Чанг: Ой. В FoundationOne. определенно.

Майкл Бэйсин: Они секвенируют все эти опухоли, а затем дают нам генетический профиль. Используя это, мы смогли проанализировать различия между ними.

Сэм Чанг: Итак, сколько пациентов вы осмотрели и что вы обнаружили?

Майкл Бэйсин: У нас было около 10 000 пациентов с раком мочевого пузыря и чуть более 2 000 пациентов с раком верхних мочевых путей. Когда мы начали искать мутации FGFR, оказалось, что было около 1500 пациентов с раком мочевого пузыря и около 500 пациентов с верхними путями, то есть, конечно, более 2000.

Сэм Чанг: Итак, каковы же основные выводы?

Майкл Бэйсин: Итак, мы обнаружили, что опухоли нижних путей имеют больше генетических факторов, чем опухоли верхних путей. Такие опухоли, как HER2, PIK3CA и опухоли верхних путей, имели более высокий уровень высокого статуса MSI. Но в исследовании THOR все эти пациенты проходили постиммунотерапию. Поэтому мы предположили, что высокий статус MSI может также присутствовать у этих пациентов после иммунотерапии. Поэтому, когда мы переходим к терапии третьей линии, такой как ингибиторы FGFR3, у пациентов с раком мочевого пузыря и опухолями нижних отделов мочевого пузыря было больше кофакторов. Поэтому, вероятно, они выступили немного хуже, чем топ-уровень.

Сэм Чанг: Мы не преуспели, потому что у них уже были общие мотиваторы, которые могли быть такими в их основе. Итак, обнаружили ли вы, что какие-либо из них были действенными, или это только те, которые, как мы знаем, могут подтолкнуть рак вперед, сделать его более агрессивным? Обнаружили ли вы какие-то области, требующие действий, которые были более выражены в нижнем, а не в верхнем тракте?

Майкл Бэйсин: Да. Итак, HER2 был одним из них. ПИК3СА. TURBT был еще одним. Но в конечном итоге это очень индивидуально. На самом деле, всем пациентам необходимо пройти такое геномное профилирование, чтобы увидеть, есть ли у них эти мутации, на которые можно нацелиться.

Сэм Чанг: И на самом деле он уже присутствует в их образце опухоли и в том, что это было.

Майкл Бэйсин: точно.

Сэм Чанг: И потом, были ли такие пациенты, и, возможно, вы не знаете ответа на этот вопрос, были ли пациенты, которым действительно была проведена биопсия верхних и нижних путей? Были ли их мутации схожими или разными с изменением FGFR?

Майкл Бэйсин: К сожалению, у нас нет таких данных. Одним из ограничений является то, что у нас нет клинических данных и результатов этого исследования. Таким образом, мы не обязательно знаем, какое лечение они проходили до этого или что после того, как они получили какую-то таргетную терапию, как они себя чувствовали. Что я хотел сказать.

Сэм Чанг: верно. Предполагается, что это связано с усилением реакции MSI в верхних отделах тракта. Лечились ли они от этого? Сделали ли они? Показывать. Показывать.

Майкл Бэйсин: Это процесс генерации гипотез.

Сэм Чанг: точно. Однако вы можете подумать, что из-за этих различий методы в конечном итоге могут прийти к концу. Мы считаем их хирургами. О, они во многом одинаковы, но на самом деле они могут быть совершенно разными.

Майкл Бэйсин: точно.

Сэм Чанг: Таким образом, с точки зрения общей экспрессии FGFR3, он чаще встречается в верхних отделах тракта по сравнению с

Майкл Бэйсин: Больше распространено вверху. В целом мы рассмотрели типы присутствующих мутаций, поэтому в двух группах большинство из них были короткими вариантами мутаций. Реальных различий между другими типами, такими как слияния и реорганизации, в то время не было.

Сэм Чанг: ХОРОШО. Итак, в результате этой оценки был убран большой набор образцов FoundationOne, в которых рассматривались как верхняя, так и нижняя установка. Какие действия должен предпринять практикующий врач сейчас?

Майкл Бэйсин: Таким образом, большинству пациентов потребуется генетическое тестирование, чтобы понять, кто является штурманом каждого человека. По большому счету, в исследование THOR включались пациенты с ингибиторами FGFR3. Они не обязательно это делали…

Сэм Чанг: Примите во внимание и другие вещи.

Майкл Бэйсин: …отличается от других.

Сэм Чанг: точно.

Майкл Бэйсин: Итак, в будущем мы могли бы заняться геномным профилированием пациентов с FGFR3. Может быть, мы выберем только те, у которых есть мутации FGFR3, и посмотрим, будет ли ингибирование FGFR иметь значение, или оно будет одинаковым для опухолей верхних и нижних путей? Действительно ли именно эти другие триггеры приводят к худшим последствиям для опухолей нижних путей?

Сэм Чанг: Это действительно может произойти даже в этой группе пациентов и может повлиять на окончательные результаты любого FGFR3. Например, эрдафитиниб может в конечном итоге определить, каковы его результаты.

Майкл Бэйсин: точно.

Сэм Чанг: …по сравнению с теми, у кого нет штурманов. Тогда вы можете подумать, что они лучше отреагируют на эрдафитиниб.

Майкл Бэйсин: Теоретически население было бы более чистым.

Сэм Чанг: Я понял. Итак, что будет дальше с точки зрения вашего исследования? Куда вы собираетесь пойти дальше? Вы бы посмотрели на эту коллекцию по-другому? Будете ли вы продолжать заниматься модификациями FGFR3? Каков ваш следующий шаг в плане исследований?

Майкл Бэйсин: Что ж, я думаю, что следующим шагом может быть проведение апостериорного анализа пациентов, принимавших участие в исследовании THOR, и посмотреть, сможем ли мы получить их геномные профили и посмотреть, какие мутации были у каждого пациента и как они справились с этими мутациями. А были ли другие общие факторы, которые сыграли роль в результатах?

Сэм Чанг: А есть ли у вас что-нибудь, все это по сути одна и та же ткань.

Майкл Бэйсин: Да.

Сэм Чанг: Проводили ли вы какие-либо серологические исследования, просто чтобы посмотреть, есть ли какие-либо различия в мутациях зародышевой линии у этих пациентов?

Майкл Бэйсин: мы не были.

Сэм Чанг: ХОРОШО.

Майкл Бэйсин: мы не были. И мы посмотрели-

Сэм Чанг: Но ты улыбаешься и думаешь об этом.

Майкл Бэйсин: Был еще один. Итак, мы рассмотрели только один блок ткани, поэтому это не обязательно учитывает гетерогенность опухоли по всей опухоли. Но это была опухолевая масса, представляющая патологию, которую секвенировали.

Сэм Чанг: Я понял. Хороший. Что ж, Майкл, большое спасибо, что провел с нами некоторое время, но мы с нетерпением ждем… Я думаю, что это отличная идея действительно сосредоточиться на популяции THOR, увидеть тех, кто ответил или нет, и каков их геномный потенциал. Ландшафт находится в сеттинге изменений FGFR3.

Майкл Бэйсин: верно.

Сэм Чанг: Мы с нетерпением ждем ваших будущих исследований и благодарим вас за то, что вы провели с нами время.

Майкл Бэйсин: Я ценю это. Спасибо, доктор Чжан.