Несмотря на обширные усилия, обратная связь между курением и болезнью Паркинсона остается неясной.

Результаты полногеномного исследования ассоциации более чем 20 000 человек продемонстрировали обратную связь между генетически предсказуемым началом курения и болезнью Паркинсона (БП), которая согласуется с предыдущими отчетами. Прежде всего, остаются неизвестными механизмы, лежащие в основе обратной связи между курением и болезнью Паркинсона.¹

Предыдущие исследования выявили связь с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA).HLA) области, особенно с HLA-DRB1. Опубликовано в двигательные расстройства, Главный исследователь Алексис Эльбаз, доктор медицины, доктор философии, и его коллеги провели менделевский рандомизационный (MR) анализ, используя 182 однонуклеотидных полиморфизма (SNP), связанных с началом курения, в качестве полезных переменных в слоях, определенных HLA-DRB1. Окончательная выборка включала 12424 случая и 9480 контролей из 26 исследований с не менее чем 50 случаями или контрольной группой европейского происхождения.

Эльбаз и др. пишут: «Хотя это одно из самых убедительных открытий при БП, механизмы, лежащие в основе его обратной связи с курением, остаются неизвестными. Эта работа представляет собой первый пример крупномасштабной репликации взаимодействия генов и окружающей среды при БП и позволяет предположение о биологическом механизме для объяснения связи.Обратное курение и болезнь Паркинсона в контексте более крупного исследования взаимосвязи между иммунной системой и болезнью Паркинсона».

В общей сложности 11 аминокислот (АК) (9 обратно, 2 положительно) были связаны с БП, и все они кодировались HLA-DRB1. После пошаговой процедуры обратного отбора 2 АК, валин в положении 11 (V11) и S37, оставались значимо связанными с болезнью Паркинсона (ОШ 0,85; 95% ДИ 0,79–0,92; с = 2,2 х 10^-5); Несмотря на это, V11 показал более сильную связь (ОШ, 1,0; 7 95% ДИ, 1,00–1,14; с = 0,040).

Читать далее: Модуляция пепинемабом экспрессии SEMA4D требует дальнейшего развития при болезнях Хантингтона и Альцгеймера.

Ранее данные Hollenbach et al. сообщали об обратной связи PD с общим эпитопом (SE), группой АК, кодируемых HLA-DRB1, Только при наличии V11.² В новом исследовании не было обнаружено значительного взаимодействия между SE и V11.с = 0,29), при этом только V11 остается ассоциированным с болезнью Паркинсона (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,74–0,89; с <10-3), когда оба включены в модель.

В предыдущем метаанализе самой сильной связью была обратная связь с гистидином в положении 13 (H13) в HLA-DRB1и тесно связан с V11.³ Кроме того, в недавнем исследовании Yu et al. были выделены 3 аминокислоты — V11, H13 и H33 — кодируемые HLA-DRB1 Это обратно связано с БП.⁴ Точно так же Эльбаз и его коллеги обнаружили, что ассоциация H13 и H33 с БП объясняется V11.¹

Между генетически ожидаемым началом курения и болезнью Паркинсона исследователи обнаружили общую связь 0,86 (95% ДИ, 0,73–1,05; с = 0,10) без признаков гетерогенности между SNP (с = 0,40). Носители хотя бы 1 остатка V11 были обнаружены у 26% контрольной группы по сравнению с 22% случаев. Примечательно, что были обнаружены обратные ассоциации между генетически предсказуемым началом курения и БП в отсутствие V11 (ОШ_IVW, 0,74; 95% ДИ, 0,59-0,93; с = 0,0092), но не в его присутствии (ИЛИ_IVW, 1,25; 95% ДИ, 0,83-1,87; с = 0,29), с положительным и значимым взаимодействием (с = 0,03).

Чтобы проверить эффект V11, закодированного с помощью HLA-DRB1 Аллели и гомоцитруллинирование (HC) пептидов, полученных из α-синуклеина, при аффинности связывания, Elbaz et al. описали аффинность связывания для четырех групп, определяемую комбинацией V11 и HC. Все различия были проверены 2 × 2 с использованием непараметрического критерия с поправкой Уилкоксона для множественных сравнений. Все, по сравнению с V11 и HC, группы V11 + HC и V11 — HC + были связаны со сниженной аффинностью, с более сильным эффектом для HC, чем для V11 +. Альтернативно, в присутствии HC+, V11+ увеличивает аффинность связывания или не оказывает никакого действия (Y39).

Среди 64 аллелей HLA Гены класса 2, 5 достоверно и обратно связаны с болезнью Паркинсона.HLA-DQA1* 03:01, HLA-DQA1*03:03; HLA-DQB1*03:2; HLA-DRB1* 04:01 и HLA-DRB1* 04:04). Примечательно, что ОШ корреляции между всеми HLA-DRB1*аллели 04 в сочетании с PD составляли 0,84 (95% ДИ, 0,78–0,91; с = 3,9 х 10^-6).

рецензент
1. Доменигетти С., Дуйяр В., Сужье П. и др. Взаимодействие между HLA-DRB1 и курение при болезни Паркинсона. Переместить Дискорд. Опубликовано в сети 10 июля 2022 г. doi: 10.1002 / mds.29133
2. Холленбах Дж.А., Норман Б.Дж., Крири Ли и др. Специфический аминокислотный компонент HLA-DRB1 опосредует риск и взаимодействует с историей курения при болезни Паркинсона. Proc Natl Acad Sci USA 2019;116: 7419 — 7424. doi: 10.1073/pnas.1821778116
3. Наито Т., Сатакэ В., Огава К. и др. Микроэтническое картирование области главного комплекса гистосовместимости, связанной с болезнью Паркинсона. Переместить дискорд 2021;36: 1805-1814. дои: 10.1002/mds.28583
4. Ю Э, Амбати А, Андерсен М.С. и соавт. Точное картирование локуса HLA при болезни Паркинсона у европейцев. Дис Паркинсона NPJ 2021;7: 84. doi: 10.1038/s41531-021-00231-5