Прогрессирующее снижение патогенности и усиленная индукция цитокинов в вариантах SARS-CoV-2

Эволюция тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса-2 (SARS-CoV-2), возбудителя коронавируса 2019 года (COVID-19), произошла вследствие генетических мутаций. В результате появилось несколько вариантов SARS-CoV-2, которые были классифицированы как варианты, вызывающие озабоченность (VOC), и варианты, представляющие интерес (VOI), в зависимости от вирулентности и передачи нового варианта по отношению к исходному SARS-CoV-2. штамм.

Согласно недавнему отчету, вариант SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) был описан как в 2,7–3,7 раза более трансмиссивный, чем предыдущие дельта-варианты (B.1.617.2).

Стади: Варианты SARS-CoV-2 демонстрируют прогрессивное снижение патогенности, стимуляцию провоспалительных цитокинов и повышенную индукцию антигенных и противовоспалительных цитокинов. Изображение предоставлено: Вячеслав Лопатин / Shutterstock.com

задний план

Ученые сообщают, что уровень заражения SARS-CoV-2 значительно выше у лиц в возрасте от 18 до 49 лет. Кроме того, сообщается, что вариант SARS-CoV-2 Omicron имеет высокую степень передачи даже среди полностью вакцинированных взрослых.

Однако уровень смертности у людей с вариантом Омикрон значительно ниже по сравнению с другими вариантами SARS-CoV-2. На сегодняшний день точная причина высокой скорости передачи и низкой интенсивности варианта Омикрон не была хорошо задокументирована.

Некоторые исследования показали, что наличие нескольких мутаций в области белка спайка (S) SARS-CoV-2 варианта Omicron приводит к более высокой скорости передачи заболевания и снижению тяжести заболевания и смертности. Большинство исследований были сосредоточены на взаимодействии между рецепторсвязывающим доменом (RBD) S-белка и человеческим ангиотензинпревращающим ферментом 2 (hACE2), чтобы понять повышенную трансмиссивность варианта Omicron.

Эти исследования показали, что Omicron RBD сильно связывается с hACE2, в то время как другие показали снижение сродства Omicron RBD с hACE2. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять силу взаимодействия Omicron RBD-hACE2 и стабильность этого комплекса.

об учебе

Новое исследование было опубликовано в биоRxiv * Сервер допечатной подготовки сосредоточен на понимании факторов, связанных со способностью варианта Омикрон заражать широкий диапазон возрастных групп. Здесь ученые использовали несколько инструментов биоинформатики для анализа случайно выбранных геномных последовательностей различных штаммов SARS-CoV-2, включая варианты гамма, дельта и омикрон.

Авторы также проанализировали, почему более ранние варианты SARS-CoV-2 не заражали пре-омикрон и не вызывали тяжелых симптомов у молодых людей. С этой целью ученые выявили множество потенциальных иммунологических причин вышеуказанных различий в проявлениях заболевания между вариантами Омикрон и Пре-Омикрон.

В этом исследовании исследователи проанализировали несколько структурных белков SARS-CoV-2, включая белки S, мембраны (M), нуклеокапсида (N) и оболочки (E), а также патогенный потенциал, связанный с дополнительными белками ORF3a. ORF7a и ORF7b, ORF8 и ORF10) для варианта Omicron. Это позволило лучше понять роль этих белков в повышении трансмиссивности и снижении тяжести заболевания для варианта Omicron по сравнению с другими ЛОС SARS-CoV-2.

Результаты

Основываясь на анализе последовательностей, исследователи сообщают, что RBD, M, N, ORF3a и ORF7a являются основными белками, связанными с антигенной изменчивостью. Что касается патогенных свойств, постепенное снижение патогенности SARS-CoV-2 в штаммах началось с исходного штамма, за которым последовали гамма-, дельта- и омикронные варианты.

Интересно, что ученые обнаружили, что по сравнению с дельта-вариантом вариант Омикрон показал на 20% более низкую геномную патогенность и на 32% более низкую патогенность на уровне структурных белков. Этот результат согласуется с недавним исследованием, в котором сообщалось, что вариант Omicron демонстрирует значительную антигенную изменчивость по сравнению с другими вариантами.

А) Общие патогенные характеристики четырех переменных. б) Общие патогенные свойства структурных белков четырех вариантов. в) Коэффициент сниженной патогенности для четырех вариантов по сравнению с Омикроном. г) антигенные свойства четырех переменных.

Более того, ученые обнаружили, что вариант Омикрон может быть лучшим штаммом SARS-CoV-2 для разработки новых вакцин против COVID-19 на основе аттенуированного вируса. Кроме того, S RBD варианта Omicron может быть потенциальным кандидатом для разработки вирусных, пептидных и ДНК-векторных вакцин против COVID-19.

Белок S также может продуцировать более низкий уровень провоспалительных эпитопов и интерлейкина-6 (ИЛ-6) по сравнению с дельта и другими вариантами SARS-CoV-2. Белок N также играет жизненно важную роль в производстве этих пептидов.

Также было обнаружено, что белки N и ORF3a играют существенную роль в различиях в индукции интерферона-γ (IFN-γ) и IL-4 в этих вариантах. Сообщалось также об увеличении выработки противовоспалительной индукции IFN- и IL-4 варианта Omicron по сравнению с другими вариантами SARS-CoV-2. В частности, порядок производства был следующим: Омикрон = Гамма > Ухань > Дельта и Омикрон ≥ Дельта > P.1Gamma > Ухань.

Также было обнаружено сильное взаимодействие между человеческим белком Omicron N и DDX21.

а) Общая патогенная и иммуногенная способность, интерфероны и интерлейкины четырех вариантов SARS-CoV-2. б) Оценка продукции провоспалительного эпитопа по четырем переменным. C) Индукция четырех вариантов эпитопа IL-6. D) Индукция IL-17 эпитопа, перечисление четырех вариантов. e) количество IFN-γ-стимулирующих эпитопов с четырьмя вариантами. F) Количество эпитопов IL-4, индуцированных четырьмя переменными.

Выводы

Результаты текущего исследования показывают, что омикронный вариант SARS-CoV-2 демонстрирует более легкую инфекцию с меньшей степенью тяжести из-за его повышенной способности вызывать IFN-γ и IL-4, наряду со сниженной способностью стимулировать провоспалительные цитокины и Ил-4. -6 по сравнению с другими вариантами SARS-CoV-2.

Кроме того, сильное взаимодействие RBD-hACE2 может быть причиной чрезмерной трансмиссивности варианта Omicron. Ученые также выявили, что низкая частота варианта Омикрон отвечает за более низкую тяжесть заболевания и смертность.

Примечательно, что белок Е тесно связан с ослаблением репликации этого варианта. Поскольку белок E нестабилен, он может уменьшить репликацию или созревание нового вируса Omicron вместе, стратегия биоинформатики, используемая в этом анализе, может быть реализована и для изучения динамики других вирусов.

*Важная заметка

биоRxiv В нем публикуются предварительные научные отчеты, которые не прошли рецензирование и поэтому не должны считаться окончательными, определять клиническую практику/поведение, связанное со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.