Мутационный ландшафт омикронного варианта SARS-CoV-2

Новое исследование опубликовано в bioRxiv* Сервер препринта предполагает, что мутации рецепторсвязывающего домена (RBD) варианта Omicron имеют косвенные эффекты, которые снижают связывание антител с эпитопами и усиливают уклонение от иммунитета. Кроме того, мутации в RBD могут играть роль в увеличении передачи.

Стадион: Понимание ландшафта мутагенеза варианта омикрона SARS-CoV-2. Кредит изображения: Карл DMaster / Shutterstock

Понимание типа и местоположения мутаций Omicron на RBD может дать ученым более четкую картину того, как эти мутации влияют на ответы антител.

изучение

Исследователи использовали сети взаимодействия аминокислот, чтобы изучить мутационный ландшафт варианта Omicron. Сети аминокислотного взаимодействия эффективно анализируют наличие мутаций и их влияние на близлежащие эпитопы антител. Их карта эпитопа рецептор-связывающего домена включала по крайней мере десять антител, ответственных за основные ответы антител.

Мутации омикрона были обнаружены в сайтах рецептор-связывающих доменов, которые взаимодействуют со всеми протестированными антителами. Это отличается от мутаций в RBD бета- и дельта-вариантов, которые взаимодействуют только с двумя классами эпитопов антител.

Мутации Omicron, включая N440K, G446S, G496S и Q498R, связаны с повышенными усилиями по ускользанию антител против антител класса 3. Кроме того, мутации Omicron также косвенно влияют на эпитопы антител класса 4.

Хотя непрямое перекрестное связывание обычно указывает на то, что эти мутации вряд ли вызовут значительный отток антител класса 4 изолированно, вполне вероятно, что комбинированные косвенные эффекты этих четырех мутаций, вызывающие серьезные химические изменения, могут изменить локальную структуру в этой области RBD. конкретный. Таким образом, антитела класса 4 загромождены.

Мутанты Omicron также увеличивают глубину ускользания антител класса 1 с большей скоростью, чем мутанты ускользания, наблюдаемые в бета-варианте. Вероятно, это связано с тем, что вариант Omicron содержит дополнительные мутации в эпитопах антител класса 1 помимо общей мутации K417N. Мутанты Omicron, по-видимому, накопили множественные и плотно сгруппированные мутации, что дает им больше шансов выжить, не обнаруживая их из-за ответов антител, и оставаться толерантными к другим мутациям, таким как K417N и N501Y.

В целом, результаты показывают, что вариант Omicron может увеличить усилия по ускользанию антител к вирусу по сравнению с другими вызывающими озабоченность вариантами.

Затем группа исследователей изучила мутации Омикрона и выяснила, помогли ли они вирусу избежать обнаружения нейтрализующих антител.

Интересным открытием было то, что мутации не были непосредственно в месте комплексов антител и антигенов. Вместо этого мутации показали аллостерические эффекты, изменив структурные и химические свойства на поверхности эпитопа, тем самым ингибируя связывание антител. Кроме того, мутации Omicron и их косвенные эффекты могут снижать количество событий связывания в антителах, направленных на консервативные эпитопы.

Поскольку вариант Omicron, по-видимому, более передается, чем Delta, исследователи затем изучили, как мутации в RBD могут способствовать развитию инфекции, или это произошло только из-за ускользания антител.

Их сетевой анализ обнаружил несколько мутаций Omicron, которые не играли основной роли в предотвращении антител. На основании полученных данных они выдвинули гипотезу о двух механизмах, посредством которых эти мутации могут способствовать усилению передачи.

Первый механизм включает мутации, которые увеличивают связывание ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2). Комбинация мутаций может оказывать синергетический эффект, который увеличивает связывание ACE2. Действительно, сетевой анализ обнаружил синергетическую пару по трем остаткам: сайту 498 и 501 позиции 505. Другими словами, мутация H505 может помочь регулировать синергетическое связывание ACE2 между Q498R и N501Y.

Другой механизм действия заключается в том, что мутации, в частности S371L, S373P и S375F, обеспечивают преимущество пригодности для стабилизации поверхности IBD. Мутанты Omicron разделяют 5 из 7 сайтов, которые, как было показано в других исследованиях, стабилизируют интерфейс RBD, когда вирус имеет рецепторы связывания спайков для образования нижнего домена.

Когда исследователи создали гомологичный мотив интерфейса Omicron рецептор-связывающего домена, они обнаружили, что мутации в сайтах 373, 403 и 505 нарушают водородные связи между Y505 и S373, а также между Y505 и R403.

Также наблюдалось множество прямых и косвенных взаимодействий с сайтов 371, 373, 375, 440, 493 и 505 на поверхности раздела.

Авторы заключают, что повышенная трансфекция варианта Omicron может быть результатом изменений стабильности интерфейса RBD при модулировании высоты связывания рецептора в нижнем поле.

Переход от нестабильного состояния к стабильному может вызвать конформационное изменение состояния связывания желудочного рецептор-связывающего домена.

*Важная заметка

bioRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не подлежат экспертной оценке, и поэтому не должны считаться окончательными, руководить клинической практикой / поведением, связанным со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.