Влияние микробиома и многообещающие клинические результаты при почечно-клеточном раке

В последние годы в науке о микробиоме человека произошел быстрый прогресс, и эти исследования распространяются и на область онкологии. Хадия Эбрахими, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, и другие исследователи из Комплексного онкологического центра города Надежды стремились изучить потенциальную связь между микробиомом кишечника и метастатической почечно-клеточной карциномой (мПКР).

В исследовании фазы 1 (NCT05122546) пациентов с мПКР лечили комбинацией кабозантиниба (Кабометикс) и ниволумаба (Опдиво) с добавлением или без добавления CBM588, живого бактериального продукта. Целью исследования является понимание влияния CBM588 на клинические результаты.

Предыдущие исследования, проведенные в Городе Надежды, показали, что состав микробиома кишечника может влиять на эффективность иммунотерапии, в том числе там, где добавление CBM588 к терапии ингибиторами контрольных точек приводило к более высокому уровню ответа.

В текущем исследовании приняли участие 30 пациентов, которые были рандомизированы для приема CBM588 в сочетании с комбинацией кабозантиниба и ниволумаба или кабозантиниба/ниволумаба. Добавление CBM588 привело к лучшим клиническим результатам и более высокой частоте ответов.

Хотя гипотеза изначально была сосредоточена на изменениях численности конкретных видов бактерий, существенных изменений не наблюдалось. Однако были заметные различия в метаболических путях, связанных с выработкой витамина К. У пациентов, получавших CBM588, наблюдалось увеличение количества путей, вырабатывающих менахинон, форму витамина К, тогда как у тех, кто не получал CBM588, наблюдалось снижение этих путей.

Исследование небольшое, а результаты предварительные, но обнадеживающие и требуют более масштабных испытаний для подтверждения. Потенциальная роль CBM588 и витамина К в усилении ответа на лечение мПКР остается темой исследования и может способствовать лучшему пониманию иммунотерапии и микробиома.

В интервью Targeted Oncology^ТМИбрагими обсудил исследование и его результаты, которые были представлены на конференции. Симпозиум по раку мочеполовой системы 2024 г.

Почки, надпочечники и мочеполовая система: © Лев Викторов — Stock.adobe.com

ЦЕЛЕВАЯ ОНКОЛОГИЯ: Можете ли вы предоставить обзор вашего исследования эволюции микробных сообществ у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, получающих комбинацию кабозантиниб/ниволумаб с CBM588 или без него?

Аль-Ибрагими: Как вы знаете, для лечения первой линии метастатического почечно-клеточного рака в большинстве случаев у нас есть два варианта. В одном используются ингибиторы двойных контрольных точек, а в другом — комбинация одного ингибитора контрольных точек плюс одна терапия, нацеленная на VEGF, например кабозантиниб плюс ниволумаб.

У нас есть несколько предыдущих исследований, которые показали, что состав микробиома кишечника пациентов может влиять на результаты иммунотерапии. Соответственно, в предыдущем исследовании, которое мы провели в Городе Надежды, мы проверили, будут ли ипилимумаб плюс ниволумаб (оба ингибиторы контрольных точек) плюс CBM588 увеличивать, уменьшать или оказывать какое-либо влияние на исходы пациентов, получающих ипилимумаб в сочетании с ниволумабом.

Немного информации о CBM588: Это живой бактериальный продукт. В Японии было проведено ретроспективное исследование, которое показало, что люди с немелкоклеточным раком легких, получавшие иммунотерапию и принимавшие CBM588, имели лучшие результаты. Эта гипотеза возникла в результате первого исследования, проведенного в Японии.

В предыдущем исследовании, которое мы провели в Городе Надежды, мы увидели, что, когда мы добавляем CBM588 к терапии ингибиторами двойной контрольной точки при метастатическом почечно-клеточном раке, мы увидим лучшие клинические результаты у пациентов. Их уровень ответа был намного выше в группе, получившей CBM588.

Другой режим, обычно используемый при метастатическом почечно-клеточном раке, представляет собой комбинацию терапии, направленной на VEGF, с иммунотерапией. В текущем исследовании мы разработали исследование фазы 1 с участием 30 пациентов с распространенным ПКР, которые получали либо кабозантиниб плюс ниволумаб в стандартной дозе, либо кабозантиниб плюс ниволумаб с добавлением CBM588.

Каковы некоторые результаты исследования?

В текущем исследовании мы снова увидели, что пациенты, получавшие CB588 в дополнение к этому стандартному лечению, имели лучшие клинические результаты. Частота ответов была выше у пациентов, получавших CBM588. Наша первая гипотеза заключалась в том, что это увеличение клинической пользы было правильным, поскольку оно привело к изменению состава микробиома кишечника пациента и увеличению количества видов Bifidobacterium. Но, как и в предыдущем исследовании, мы не увидели существенных изменений в численности видов Bifidobacterium ни в одной из групп исследования.

Мы также исследовали разнообразие состава микробиома у наших пациентов и не обнаружили существенных изменений в альфа-разнообразии между исходным уровнем и после лечения в обеих группах.

Мы продолжили изучение, чтобы увидеть, существует ли разница между метаболическими путями, происходящими в кишечнике. К нашему удивлению, мы увидели, что у пациентов, получавших кабозантиниб плюс стандартную дозу ниволумаба без CBM588, уменьшались метаболические пути, участвующие в выработке менахинона, формы витамина К. Между тем, у пациентов, получавших CBM588, пути, участвующие в выработке витамина К, увеличивались. .

В текущем исследовании мы думали, что существует вероятность того, что CBM588 может усилить реакцию у наших пациентов за счет увеличения витамина К. У нас есть некоторые подтверждающие данные из предыдущих исследований, как клинических, так и доклинических, о том, что витамин К играет функциональную роль в апоптозе рака. клетки.

Например, есть исследование гепатоцеллюлярной карциномы, которое показало, что пациенты, получавшие витамин К плюс сорафениб (лечение, используемое в этом случае), имели лучшие результаты. По этой причине мы подумали, что CBM588 увеличивает уровень выработки менахинона или витамина К, и именно поэтому он увеличил реакцию у наших пациентов.

Можете ли вы описать методологию этого исследования?

В это исследование мы включили пациентов с метастатическим или распространенным почечно-клеточным раком. Это было лечение первой линии, поэтому пациент не должен получать какую-либо системную терапию при метастатическом заболевании. У них должен быть подтвержденный гистологический отчет о светлоклеточном, папиллярном или саркоматозном заболевании.

В исследовании у нас было 30 пациентов. У нас была рандомизация 2:1, что означает, что 20 пациентов из 30 получали кабозантиниб плюс ниволумаб плюс CBM588, а 10 пациентов в контрольной группе получали только кабозантиниб плюс стандартную дозу ниволумаба.

Мы оценили их результаты, как клинические, так и радиологические. Мы проходили визуализацию каждые 3 месяца, и наш врач периодически осматривал нас, чтобы оценить, прогрессировало ли состояние. Мы также попросили наших пациентов собрать стул в начале исследования и на 13-й неделе, чтобы оценить состав микробиома кишечника.

Связаны ли изменения микробных функций с какими-либо клиническими исходами?

Частота ответов была намного выше в группе CBM588, которая была экспериментальной. Что касается частичного ответа, у нас было 74% пациентов, у которых был частичный ответ в группе CBM588, но в контрольной группе у нас было только 20% пациентов, у которых был частичный ответ, поэтому уровень ответа был намного выше в экспериментальной группе.

Когда мы исследовали функцию микробиома кишечника, мы увидели, что в группе CBM588 было увеличено количество путей, вырабатывающих менахинон, но в контрольной группе у нас была снижена частота этих путей. Существует большая разница между функцией, связанной с выработкой витамина К, между двумя группами. В то же время у нас наблюдался повышенный ответ в группе CBM588, поэтому наша гипотеза заключалась в том, что польза заключалась в увеличении производства менахинона.

Как эти результаты могут способствовать пониманию иммунотерапии и микробиома кишечника при метастатическом почечно-клеточном раке?

Я знаю, что есть много [amount of] Интерес сообществ пациентов к роли CBM588 и микробиома в целом. Но это исследование, которое мы провели здесь, было небольшим исследованием. Несмотря на положительный результат, я должен предупредить, что на данном этапе мы не можем завершить какое-либо клиническое вмешательство. Нам нужно гораздо более масштабное исследование, чтобы предложить или посоветовать нашим пациентам принимать или не принимать какую-либо форму микробиомной терапии.

В настоящее время мы не видим конкретной роли, которая могла бы оправдать изменение нашей практики. Мы надеемся, что SWOG вскоре инициирует III фазу исследования CBM588 у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. Продолжается дискуссия о начале исследования, которое будет фазой 3 с гораздо большей популяцией. Результаты этого будущего исследования могут быть более проясняющими в отношении нашей клинической практики. Мы также ищем будущие исследования для оценки потенциальной роли витамина К и повышения реакции у наших пациентов.