Воспаление связано с неисправной системой утилизации ДНК

ЛА-ХОЛЬЯ (8 февраля 2024 г.) – Клетки человеческого тела содержат митохондрии, производящие энергию, и каждая из них имеет свою собственную митохондриальную ДНК – уникальный набор генетических инструкций, полностью отделенных от ядерной ДНК клетки, которые митохондрии используют для производства животворящей энергии. . Когда мтДНК остается на месте (внутри митохондрий), она поддерживает здоровье митохондрий и клеток, но когда она попадает куда-то, где ей не место, она может инициировать иммунный ответ, который способствует воспалению.

Теперь ученые Солка и сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Диего открыли новый механизм, используемый для удаления неправильно функционирующей мтДНК изнутри митохондрий наружу. Когда это происходит, мтДНК распознается как чужеродная ДНК и активирует клеточный путь, который обычно используется для стимулирования воспаления и избавления клетки от патогенов, таких как вирусы.

Результаты опубликованы в Нормальная клеточная биология 8 февраля 2024 г. Представлено несколько новых целей терапии, направленных на разрушение воспалительного пути и, таким образом, смягчение воспаления при старении и таких заболеваниях, как волчанка или ревматоидный артрит.

«Мы знали, что мтДНК убегает из митохондрий, но остается неясным, как», — говорит старший автор профессор профессор Джеральд Шэдл, директор Центра передового опыта в области фундаментальной биологии старения Сан-Диего-Натан и руководитель кафедры биомедицинских наук Одри Гейзель в Солке. «Используя методы визуализации и клеточной биологии, мы можем проследить этапы пути транспортировки митохондриальной ДНК из митохондрий, на которые мы теперь можем попытаться воздействовать с помощью терапевтических вмешательств, чтобы, мы надеемся, предотвратить возникающее в результате воспаление».

Один из способов, которым наши клетки реагируют на повреждения и инфекции, — это так называемый врожденный иммунитет. Хотя врожденный иммунный ответ является первой линией защиты от вирусов, он также может реагировать на молекулы, вырабатываемые организмом, которые просто напоминают патогены, включая неправильно расположенную митохондриальную ДНК. Эта реакция может привести к хроническому воспалению и способствовать болезням и старению человека.

Ученые работали над тем, чтобы выяснить, как митохондриальная ДНК выходит из митохондрий и стимулирует врожденный иммунный ответ, но ранее выявленные пути не применимы к уникальным стрессовым состояниям митохондриальной ДНК, которые исследовала команда Солка. Поэтому они обратились к сложным методам визуализации, чтобы получить представление о том, где и когда в этих митохондриях что-то пошло не так.

«Мы совершили огромный прорыв, когда увидели, что митохондриальная ДНК находится внутри загадочной мембранной структуры после того, как она покинула митохондрии, — и, сложив все части головоломки вместе, мы поняли, что эта структура представляет собой эндосому», — говорит первый автор. Лора Ньюман, бывший научный сотрудник лаборатории Шадла и ныне доцент Университета Вирджинии. «Это открытие в конечном итоге привело нас к пониманию того, что митохондриальная ДНК выбрасывается, и в процессе часть ее утекает».

Команда обнаружила процесс, который начинается с дефекта репликации митохондриальной ДНК, который вызывает накопление в митохондриях белковых сгустков, содержащих мтДНК, называемых нуклеоидами. Заметив этот дефект, клетка начинает удалять нуклеоиды, которые останавливают репликацию, транспортируя их в эндосомы — группу органелл, которые сортируют и отправляют клеточный материал на окончательное удаление. Эндосома перегружается этими нуклеоидами, что приводит к утечке, и митохондриальная ДНК внезапно разбирается в клетке. Клетка сигнализирует о том, что мтДНК является чужеродной ДНК – точно так же, как она сигнализирует о вирусной ДНК – и запускает путь cGAS-STING, чтобы почувствовать, что ДНК вызывает воспаление.

«Используя наши передовые инструменты визуализации для изучения динамики митохондрий и высвобождения мтДНК, мы открыли совершенно новый механизм высвобождения мтДНК», — говорит соавтор Ури Мэнор, бывший директор Центра усовершенствованной биофотоники Уэйта в Солке и ныне доцент. В Калифорнийском университете в Сан-Диего. «Есть много дополнительных вопросов, которые нам не терпится задать, например, как другие взаимодействия между органеллами контролируют врожденные иммунные пути, как разные типы клеток высвобождают мтДНК и как мы можем нацелиться на этот новый путь, чтобы уменьшить воспаление во время болезни и старение».

Исследователи надеются получить более подробную информацию об этом сложном пути элиминации митохондриальной ДНК и иммунной активации, включая биологические условия, такие как дисфункция репликации митохондриальной ДНК и вирусная инфекция, которые необходимы для инициации этого пути, и какие последующие эффекты он может оказать на здоровье человека. Они также видят возможность для терапевтических инноваций с использованием этого пути, который представляет собой новую клеточную мишень для уменьшения воспаления.

Среди других авторов — Сэмми Вайзер Новак, Глэдис Рохас, Нимиша Тадепал, Кара Скьявоне, Кристина Тауэрс, Мэтью Доннелли, Сайника Гош, Сиенна Роча и Рикардо Родригес Энрикес из Солка; Дэниел Гротьян и Микаэла Медина из Исследовательского института Скриппса; Мари-Ева Трембле из Университета Виктории в Канаде; Джошуа Чивс из Калифорнийского университета в Сан-Диего; и Ян Леммерсолл из Института иммунологии Ла-Хойи.

Работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 и 5R00CA245187-04S1), Инициативой Allen-AHA по здоровью мозга и когнитивным нарушениям. мент (1) 9PABH1346.10000H), национальный Премия Научного фонда NeuroNex (2014862), Премия стипендиатов фотографии Чана Цукерберга, Фонд LIFE, Джордж Э. Постдокторская стипендия Хьюитта в области медицинских исследований, Постдокторская стипендия Фонда медицинских исследований Пола Ф. Гленна, Постдокторская стипендия Фонда Солка Пионера, Премия Уэйта. Фонд Центра клеточной и молекулярной визуализации Медицинской школы Йельского университета, Канадская исследовательская кафедра (уровень 2) в области нейробиологии старения и познания, а также Фонд лидеров Канадского фонда инноваций Джона Р. Эванса (грант 39965).

Об Институте биологических исследований Солка:

Раскрытие тайн самой жизни является движущей силой Института Солка. Наша команда удостоенных наград ученых мирового уровня расширяет границы знаний в таких областях, как нейробиология, исследования рака, старение, иммунобиология, биология растений, вычислительная биология и многие другие. Институт, основанный Джонасом Солком, разработчиком первой безопасной и эффективной вакцины против полиомиелита, является независимой некоммерческой исследовательской организацией и архитектурной достопримечательностью: небольшой по выбору, интимный по своей природе и бесстрашный перед лицом любых проблем. Узнайте больше через www.salk.edu.