Препятствие ожирению путем удаления одного гена и обращения вспять деления митохондрий у мышей

Ожирение превратилось в глобальную эпидемию, что привело к значительному увеличению заболеваемости такими заболеваниями, как диабет 2 типа, неалкогольная жировая болезнь печени и другие сердечно-сосудистые нарушения. Хотя факторы образа жизни, такие как диета и физические упражнения, играют роль в развитии и прогрессировании ожирения, ученые обнаружили, что ожирение также связано с внутренними метаболическими нарушениями, включая митохондриальную дисфункцию. Исследования на мышах, проведенные международной исследовательской группой под руководством исследователей из Медицинской школы Калифорнийского университета (UC) в Сан-Диего, пролили новый свет на то, как ожирение влияет на митохондрии, важные энергопроизводящие структуры в наших клетках.

Ученые обнаружили, что когда мышей кормили пищей с высоким содержанием жиров, митохондрии внутри жировых клеток животных расщеплялись на более мелкие митохондрии с пониженной способностью сжигать жир. Результаты исследования также показали, что этот процесс контролируется одним геном, RalA, и что удаление этого гена у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, защищало их от чрезмерного увеличения веса.

«Избыточные калории в результате переедания могут привести к увеличению веса, а также запустить каскад метаболических процессов, которые снижают расход энергии», — сказал руководитель исследования Алан Салтиел, профессор медицинского факультета Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. «Что приводит к ожирению». худший.» «Идентифицированный нами ген является важной частью этого перехода от здорового веса к ожирению… По сути, хроническая активация RalA, по-видимому, играет решающую роль в подавлении расхода энергии в жировой ткани при ожирении. Понимая этот механизм, мы на один шаг ближе к разработке таргетной терапии, которая поможет справиться с увеличением веса и связанным с ним метаболическим дисбалансом за счет увеличения сжигания жира.

Салтиэль и его коллеги сообщают о своем исследовании в Нормальный обмен веществ«, в статье под названием «Ожирение вызывает фрагментацию митохондрий и дисфункцию белых адипоцитов из-за активации RalA.«.

Ожирение, от которого страдают более 40% взрослых в США, возникает, когда в организме накапливается слишком много жира, который хранится преимущественно в жировой ткани. Жировая ткань обычно обеспечивает важные механические преимущества, смягчая жизненно важные органы и обеспечивая изоляцию. Он также выполняет важные метаболические функции, такие как высвобождение гормонов и других клеточных сигнальных молекул, которые направляют другие ткани на сжигание или накопление энергии.

В случае дисбаланса калорий, такого как ожирение, способность жировых клеток сжигать энергию начинает ухудшаться, что является одной из причин, почему людям с ожирением трудно похудеть. Как начинаются эти метаболические нарушения, является одной из самых больших загадок, связанных с ожирением.

Чтобы ответить на этот вопрос, Салтиэль и его коллеги более внимательно изучили взаимосвязь между ожирением и митохондриями в жировых клетках. «Митохондриальная дисфункция является отличительной чертой ожирения у людей и грызунов, резистентности к инсулину и жировой болезни печени», — написала команда. «Хотя митохондрии играют важную метаболическую роль в здоровых адипоцитах, окисляя топливо для производства АТФ и выработки тепла во время термогенеза, у людей с ожирением функция митохондрий нарушается; однако, что вызывает повреждение митохондрий и как оно способствует ожирению и его многочисленным осложнениям, до сих пор неизвестно. .

В своих исследованиях команда кормила мышей диетой с высоким содержанием жиров и измеряла влияние этой диеты на митохондрии в белых адипоцитах животных. Они обнаружили необычное явление. После употребления диеты с высоким содержанием жиров митохондрии в некоторых частях жировой ткани мышей подверглись фрагментации, разделившись на множество более мелких, неэффективных митохондрий, которые сжигали меньше жира.

Они также обнаружили, что этот метаболический эффект обусловлен активностью единственной молекулы под названием RalA. «…Мы показали, что диета с высоким содержанием жиров (HFD) вызывает фрагментацию митохондрий в паховых белых адипоцитах мышей-самцов, что приводит к снижению окислительной способности посредством процесса, зависящего от малой ГТФазы RalA», — продолжила команда. «Экспрессия и активность RalA увеличиваются в белых адипоцитах после HFD».

RalA выполняет множество функций, в том числе помогает разрушать митохондрии, когда они работают неправильно. Исследования команды показывают, что когда эта молекула сверхактивна, она мешает нормальному функционированию митохондрий, что приводит к метаболическим проблемам, связанным с ожирением. «По сути, хроническая активация RalA, по-видимому, играет решающую роль в ограничении расхода энергии в жировой ткани при ожирении», — сказал Салтиел. «Поняв этот механизм, мы стали на один шаг ближе к разработке таргетной терапии, которая поможет справиться с увеличением веса и связанным с ним метаболическим дисбалансом за счет увеличения сжигания жира».

Исследователи также отметили, что «хроническая активация RalA играет ключевую роль в подавлении расхода энергии в жировой ткани при ожирении, смещая баланс динамики митохондрий в сторону чрезмерного деления, что способствует увеличению веса и метаболической дисфункции».

Исследователи также показали, что, удалив ген RalA, они смогли защитить мышей от увеличения веса, вызванного диетой. «Эти положительные эффекты удаления RalA были вызваны обращением вспять повышенного деления митохондрий в белых адипоцитах, вызванного кормлением мышей HFD», — объяснили команда.

Дополнительные исследования показали, что некоторые белки, на которые влияет RaIA у мышей, напоминают человеческие белки, связанные с ожирением и резистентностью к инсулину, что позволяет предположить, что аналогичные механизмы могут лежать в основе ожирения у человека.