Пример совместной эволюции плодовых мушек имеет значение для здоровья человека

Хотя и менее известные, в геноме разворачиваются другие игры одного превосходства. В новом исследовании биологи из Пенсильванского университета впервые продемонстрировали свидетельство двусторонней геномной гонки вооружений с участием участков повторяющейся ДНК, называемых сателлитами. Точно так же «противодействием» быстро развивающихся спутников в гонке вооружений являются быстро развивающиеся белки, которые связывают эти спутники вместе.

Хотя сателлитная ДНК не кодирует гены, она может участвовать в основных биологических функциях, таких как формирование молекулярного механизма, который обрабатывает и поддерживает хромосомы. Когда частота спутников регулируется неправильно, это может привести к повреждению этих критических процессов. Эти расстройства являются признаками рака и бесплодия.

Используя два близкородственных вида плодовых мушек, исследователи изучили эту гонку вооружений, введя несоответствие между видами, например, совместив сателлитную ДНК одного вида со спутниковым связывающим белком другого. Это привело к серьезным нарушениям фертильности, подтверждая хрупкий баланс эволюции даже на уровне одного генома.

«Обычно мы думаем о нашем геноме как о сплоченном сообществе элементов, которые производят или организуют белки для создания плодовитой и жизнеспособной особи», — говорит Миа Левин, доцент биологии Колледжа искусств и наук Пенсильванского университета и ведущий автор. на этой работе. , опубликовано в текущая биология. «Это поднимает идею о сотрудничестве между нашими геномными элементами, и это в значительной степени верно.

«Но мы думаем, что некоторые из них действительно вредят нам», — говорит она. «Эта тревожная идея предполагает, что необходим механизм, чтобы держать их под контролем».

Выводы исследователей, которые также потенциально имеют отношение к людям, предполагают, что, когда сателлитная ДНК иногда ускользает от введения сателлитных белков, могут возникнуть значительные затраты на приспособление, включая воздействие на молекулярные пути, необходимые для фертильности, и, возможно, даже те, которые связаны с развитием. рака.

«Эти результаты свидетельствуют о том, что между этими элементами существует антагонистическая эволюция, которая может повлиять на эти, казалось бы, законсервированные и фундаментальные молекулярные пути», — говорит Кара Бранд, научный сотрудник лаборатории Левина и первый автор работы. «Это означает, что на протяжении эволюции требуются постоянные инновации для поддержания статус-кво».

эволюционный парадокс

Давно известно, что геном состоит не только из генов. Среди генов, дающих начало белкам, можно найти длинные отрезки того, что Левин называет «тарабарщиной».

«Если гены — это слова, и вам нужно прочитать историю нашего генома, эти другие части не связаны», — говорит она. «Долгое время это игнорировалось как геномный мусор».

Сателлитная ДНК является частью того, что называется «мусором». в Черное брюшко дрозофилы, Виды дрозофилы часто используются в качестве научной модели организма, а сателлитные повторы составляют почти половину генома. Поскольку они развиваются так быстро без каких-либо очевидных функциональных последствий, ученые привыкли думать, что спутниковое повторение вряд ли принесет пользу организму.

Но более поздняя работа пересмотрела теорию «мусорной ДНК», показав, что «тарабарщина», включая сателлитные повторы, играет множество ролей, многие из которых связаны с поддержанием целостности и структуры генома в ядре.

«Так что это парадокс, — говорит Левин. «Если эти повторяющиеся области генома действительно выполняют важные функции или если ими не управляют должным образом, они могут быть вредными, то это говорит о том, что нам нужно держать их под контролем».

В 2001 году группа ученых выдвинула теорию о том, что имеет место коэволюция, при которой спутники быстро развиваются, а белки, связывающие спутники, эволюционируют, чтобы не отставать. За последние два десятилетия ученые поддержали эту теорию. С помощью генетических манипуляций в ходе этих исследований был вставлен ассоциированный со спутником белок одного вида в геном близкородственного вида и наблюдалось, что происходит в результате несоответствия.

«Эти обмены генами часто вызывают дисфункцию, особенно нарушая процесс, который обычно опосредуется областями генома, обогащенными повторяющейся ДНК», — говорит Бранд.

Новые инструменты для доказательства

Эти исследования поддержали теорию коэволюции. Но пока исследователи не смогут экспериментально манипулировать белком, связанным со спутником И В ДНК спутника было бы невозможно доказать, что наблюдаемое ими нарушение возникло из-за взаимодействия между двумя элементами.

В текущей работе Левин и Брэнд нашли способ сделать именно это. другие виды плодовых мушек, Дрозофила Simulansотсутствует сателлитный повтор, охватывающий 11 миллионов пар оснований массивных нуклеотидов, обнаруженный у его родственника, Д. меланогастер. Известно, что этот спутник занимает тот же клеточный сайт, что и белок, называемый материнским гаплоидным (MH). Исследователи также получили доступ к мутантному штамму Д. меланогастер в которых отсутствуют повторы из 11 миллионов пар оснований.

«Оказывается, муха может выжить и довольно хорошо размножаться, не повторяясь», — говорит Левин. «Таким образом, это дало нам уникальную возможность манипулировать обеими сторонами гонки вооружений».

Чтобы сначала изучить аспект сателлитного связывающего белка, исследователи использовали систему редактирования генов CRISPR/Cas9, чтобы удалить исходный ген MH из Д. меланогастер и снова добавить Д. симуляторы копия ген. Сравнение контрольных самок и мух с Д. симуляторы Ген MH значительно снижал фертильность, в результате чего производилось меньше яиц.

Мухи, полностью лишенные МН, не могли производить потомство; Эмбрионы были нежизнеспособны.

«Это было интересно, потому что показало, что белки, связывающие сателлиты, необходимы, даже несмотря на то, что они быстро развиваются», — говорит Бранд. «Процедура обмена генами показала нам, что мы можем сохранить способность создавать эмбрионы. Но была нарушена другая функция, связанная с производством яичников и яйцеклеток».

Внимательно изучив яичники, Бранд и Левин обнаружили, что очевидной причиной снижения оогенеза и атрофии яичников было повреждение ДНК. Это повреждение часто заставляет белок контрольной точки останавливать пути роста. Когда исследователи повторили эксперименты на мухе со сломанным белком контрольной точки, уровень яйценоскости восстановился до более высокого уровня.

Затем Левин и Брэнд были готовы проверить другую сторону коэволюционной гонки вооружений, чтобы найти доказательства того, что проблемы с перекрестным белком MH были вызваны несовместимостью с 11 миллионами спутниковых пар или тем, что они работали над другим генетическим компонентом. Здесь они полагаются Д. меланогастер Штамм, который потерял избыточность и теперь обнаружил, что обмен генами не влияет на этих мух. Уровни повреждения ДНК, производство яйцеклеток и размер яичников были нормальными.

Глядя на ближайшего родственника белка MH у людей, белок под названием Spartan дал ученым представление о механизме этих открытий. Считается, что у людей Spartan переваривает белки, которые могут быть присоединены к ДНК, создавая препятствие для различных процессов и упаковки, которым должна подвергаться ДНК. «После всего того, что мы узнали, мы подумали, что, возможно, это неправильный тип жевательного белка, который нельзя жевать», — говорит Левин.

Топоизомераза II, или Top2, является одним из белков, на которые часто нацелен Spartan, фермент, который может помочь распутать клубки в сильно запутанной и извилистой ДНК. Чтобы увидеть, были ли негативные эффекты несоответствия гена MH вызваны неадекватной деградацией Top2, они сверхэкспрессировали Top2 и обнаружили, что фертильность восстанавливается. С другой стороны, снижение Top2 усугубило падение рождаемости.

«Процесс восстановления, в котором участвует MH, происходит у дрожжей, мух, людей и всего древа жизни», — говорит Бранд. «Однако мы наблюдаем быструю или адаптивную эволюцию этих соответствующих белков. Это говорит о том, что этот, казалось бы, консервативный и важный путь требует эволюционных инноваций». Другими словами, коэволюция должна продолжаться семимильными шагами, лишь бы сохранить этот фундаментальный путь.

Последствия мух

В будущей работе Брэнд и Левин постараются выяснить, задействованы ли части генома за пределами спутников, и будут исследовать другие организмы, включая млекопитающих, чтобы найти молекулярных игроков в этой эволюционной гонке вооружений.

«Нет никаких оснований полагать, что эта гонка вооружений происходит только на мухах, — говорит Левин. «Те же типы белков и спутников у приматов также быстро развиваются, и это говорит нам о том, что то, что мы изучаем, имеет большое значение».

Гены-концентраторы, участвующие в этом исследовании, играют важную роль в здоровье человека. Спартанские мутации связаны с раком, а неэффективная регуляция сателлитной ДНК может пролить свет на бесплодие и невынашивание беременности.

«Число выкидышей удивительно велико, и, безусловно, сателлитная ДНК является неограниченным источником анеуплоидии и нестабильности генома», — говорит Левин.

Миа Левин Доцент кафедры биологии Колледжа искусств и наук Пенсильванского университета.

Кара бренд Постдокторант кафедры биологии Пенсильванского университета в Колледже искусств и наук.

Эта работа была поддержана Фондом исследований наук о жизни и Национальными институтами здравоохранения (грант GM124684).