Идентифицирована генетическая причина спиноцеребеллярной атаксии 4

Спинной мозжечок Путаница Генетическая причина SCA4 установлена.Выполните длинное одноцепочечное полногеномное секвенирование (LR-GS) на данных большой популяции штата Юта. Исследователи обнаружили, что у пациентов со SCA4 есть участок гена ZFHX3 который содержит Частое расширение гетерозиготного GGC, что делает его очень длинным.. ZFHX3 представляет собой белок, гомологичный цинковому пальцу, также известный как АТ-связывающий транскрипционный фактор 1 (ATBF1).

Результаты команд опубликованы в Природная генетика. Международное исследование возглавили Стефан Больст, доктор медицинских наук, старший автор исследования и заведующий кафедрой нейронаук, и К. Патти Фигероа, руководитель проекта в области нейробиологии. Оба являются сотрудниками Медицинской школы Спенсера Фокса Экклса при Университете Юты.

SCA4 — редкое прогрессирующее неврологическое заболевание, первым признаком которого обычно являются трудности при ходьбе и равновесии, которые со временем ухудшаются. Симптомы обычно начинаются у человека в возрасте 40 или 50 лет, но могут начаться и в позднем подростковом возрасте. Не существует известного лечения.

Хотя связь с хромосомой 16q была обнаружена в 1996 году, мутация, вызывающая заболевание SCA4, долгое время оставалась неизвестной. Эту область генома исследователям было трудно анализировать. Он был полон повторяющихся частей, напоминавших части других хромосом, и имел необычный химический состав, из-за которого большинство генетических тестов могли оказаться неудачными.

Чтобы определить, какое изменение вызывает SCA4, используйте эту команду ЛР-ГС Сравнить ДНК больных и здоровых людей из нескольких семей в штате Юта. Они начали с одной крупной линии из Юты и в конечном итоге запросили 6495 наборов данных последовательностей генома и выявили повторяющееся расширение в семи дополнительных линиях.

Изолированные клетки человека, содержащие очень длинную версию ZFHX3 Похоже, они не способны должным образом перерабатывать белки, а некоторые содержат слипшиеся комки белка.

«Эта мутация представляет собой токсичный расширенный повтор, и мы думаем, что она фактически извращает то, как клетка обрабатывает неправильно свернутые или неправильно свернутые белки», — сказал Болст. Здоровым клеткам необходимо постоянно расщеплять нефункциональные белки. Используя клетки пациентов с SCA4, группа показала, что мутация, вызывающая SCA4, нарушает функционирование механизма рециркуляции белка в клетках, что может отравить нейроны.

Исследователи отметили, что нечто подобное, похоже, происходит и при другой форме атаксии. Спиноцеребеллярная атаксия 2)SCA2), который также препятствует рециркуляции белка. В настоящее время исследователи тестируют потенциальное лечение SCA2 в клинических испытаниях, и сходство между этими двумя состояниями позволяет предположить, что лечение может принести пользу и пациентам с SCA4.

По словам Болста, обнаружение генетических изменений, которые приводят к заболеванию SCA4, имеет важное значение для разработки более эффективных методов лечения. «Единственный шаг к улучшению жизни пациентов с генетическим заболеванием — это выяснить первопричину. Теперь мы можем атаковать последствия этой мутации на нескольких уровнях».

«Люди из затронутых семей могут узнать, есть ли у них генетический вариант, вызывающий заболевание, или нет, что может помочь в принятии жизненных решений, таких как планирование семьи», — сказал Фигероа. «Они могут прийти, пройти тестирование и получить ответ. лучше или хуже.»