Раскрытие ключа к продлению жизни CAR Т-клеток

FOXO1 необходим для Т-клеточной памяти и связан с долгосрочными клиническими результатами терапии CAR Т-клетками.

Терапия CAR-T-клетками изменила способ лечения некоторых типов рака: чем дольше CAR-T-клетки остаются в организме пациента, тем эффективнее они реагируют на рак.

Теперь в новом исследовании исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) и Стэнфордской медицины обнаружили, что белок под названием FOXO1 улучшает выживаемость и функцию CAR T-клеток, что может привести к более эффективной терапии CAR T-клеток и расширить возможности ее применения. использование при трудноизлечимых онкологических заболеваниях. Результаты были недавно опубликованы в журнале природа.

Роль Т-клеток в лечении рака

Т-клетки — это тип иммунных клеток, которые распознают и убивают патогены, чтобы защитить хозяина. Рак часто способен уклоняться от иммунной системы организма, но в результате терапии CAR-Т-клетками собственные Т-клетки пациента могут быть перепрограммированы на распознавание и уничтожение этих раковых клеток, что приводит к одобрению FDA методов лечения определенных типов лимфом. И лейкемия.

Однако менее 50% пациентов, получающих CAR Т-клеточную терапию, выздоравливают через год. Одна из причин этого заключается в том, что CAR Т-клетки часто не выживают у пациентов достаточно долго, чтобы полностью устранить рак. Предыдущие исследования показали, что у пациентов, вылеченных с помощью CAR-Т-клеточной терапии, часто наблюдаются CAR-Т-клетки, которые живут дольше и могут более успешно бороться с раковыми клетками.

Исследования по увеличению продолжительности жизни CAR Т-клеток

Чтобы определить, что помогает CAR-Т-клеткам жить дольше, исследователи хотели понять основную биологию Т-клеток памяти — типа естественных Т-клеток, которые предназначены для выживания и сохранения своих функций. Один интересный белок, FOXO1, который активирует гены, связанные с Т-клеточной памятью, ранее изучался на мышах, но все еще исследуется на Т-клетках человека или CAR-Т-клетках.

«Изучая факторы, которые управляют памятью в Т-клетках, таких как FOXO1, мы можем улучшить наше понимание того, почему Т-клетки CAR сохраняются и работают более эффективно у некоторых пациентов, чем у других», — сказал Эван Вебер, старший автор исследования и ассистент. профессор Гарвардской медицинской школы. Педиатр Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и исследователь клеточной и генной терапии в Центре исследований детского рака CHOP (CCCR) и Центре клеточной и молекулярной терапии (CCMT).

Чтобы узнать больше о роли FOXO1 в CAR T-клетках человека, исследователи в этом исследовании использовали CRISPR для удаления FOXO1. Они обнаружили, что в отсутствие FOXO1 человеческие CAR T-клетки теряют способность создавать здоровые клетки памяти или защищать от рака на животных моделях, что подтверждает идею о том, что FOXO1 контролирует память и противоопухолевую активность.

Влияние FOXO1 на CAR Т-клеточную терапию

Затем исследователи применили методы, позволяющие заставить CAR T-клетки сверхэкспрессировать FOXO1, активируя гены памяти и повышая их способность выживать и бороться с раком на животных моделях. Напротив, когда исследователи сверхэкспрессировали другой агент, улучшающий память, не произошло улучшения активности CAR Т-клеток, что позволяет предположить, что FOXO1 играет уникальную роль в обеспечении долголетия Т-клеток.

Важно отметить, что исследователи также обнаружили доказательства того, что активность FOXO1 в образцах пациентов коррелирует с долгосрочной стабильностью и контролем заболевания, тем самым вовлекая FOXO1 в клинические реакции CAR T-клеток.

«Эти результаты могут помочь улучшить разработку CAR-Т-клеточной терапии и потенциально принести пользу более широкому кругу пациентов», — сказал Вебер. «Сейчас мы сотрудничаем с лабораториями CHOP для анализа CAR Т-клеток пациентов с исключительной настойчивостью, чтобы идентифицировать другие белки, такие как FOXO1, которые можно использовать для повышения долговечности и терапевтической эффективности».

Ссылка: «FOXO1 является главным регулятором программирования памяти в CAR T-клетках», Александр Э. Дуан, Кэтрин Б. Мюллер, Энди Ю. Чен, Джеффри Т. Роуэн, Инси Чен, Бенс Дэниел, Джон Латтин, Мартина Марковска, Бретт. Мозарски, Хосе Ариас-Умана, Роберт Хапке, Юнг Ин-Янг, Элис Ван, Пин Сюй, Дорота Клиш, Габриэль Цверн, Малик Башти, Патрик Дж. Куинн, Чжуан Мяо, Каталин Сандор, Вэньси Чжан, Грегори М. Чен, Фейт. Рю, Меган Лежен, Джуниор Холл, Кай Тан, Стефан А. Грабб, Сьюзен Э. МакКлори, Калеб А. ЛаРю, Джозеф А. Фрайетта, Елена Сотело, Ансуман Т. Сатпати, Кристал Л. Макколл, Эван В. Вебер, 10 лет, апрель 2024 г., природа.
дои: 10.1038/s41586-024-07300-8

Это исследование было поддержано грантами Национального института рака на открытие и развитие иммунотерапии 1U01CA232361-A1, K08CA23188-01, U01CA260852 и U54CA232568-01; Грант Национального института исследований генома человека K99 HGHG012579 (CAL); Институт Паркера иммунотерапии рака; V Фонд исследований рака; Премия Розенберга от Общества иммунотерапии рака; Стипендия по борьбе с раком Stand Up 2 – St. Болдрика – NCI SU2CAACR-DT1113; Фонд Вирджинии и К.Д. Ludwig Cancer Research и NCI получают грант U2C CA233285.