Исследование выявило новый процесс нарушения регуляции РНК, который способствует нейродегенерации.

Недавние исследования в области неврологии постоянно указывают на роль гена C9ORF72 в развитии некоторых нейродегенеративных заболеваний. Эти исследования показали, что мутации в этом гене увеличивают риск развития бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД), двух нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся двигательными нарушениями, проблемами общения и другими характерными симптомами.

Исследователи из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, Чикагского университета, Медицинского института Говарда Хьюза и других институтов США недавно провели исследование, направленное на лучшее понимание процессов, посредством которых мутация гена C9ORF72 может способствовать развитию БАС и ЛВД. Их выводы, опубликованные в Естественная неврологиявыдвигая на первый план многообещающий метод, который может улучшить терапевтические вмешательства для этих сложных нейродегенеративных расстройств.

«Моя исследовательская группа была заинтересована в изучении скорости метаболизма повторяющейся РНК C9ORF72», — сказал Medical Xpress доктор Шуин Сунь, один из исследователей, проводивших исследование. «Экспансия гексануклеотидных повторов в гене C9ORF72 является наиболее распространенной генетической причиной как БАС, так и ЛВД. Поскольку экспансия расположена в некодирующей области, считается, что одиночная повторная РНК является основным фактором патогенеза».

Сан и ее коллеги пытаются идентифицировать генетические модификаторы для нетрадиционного производства токсичных полипептидных белков из повторяющихся РНК. Это, в свою очередь, может позволить им определить жизнеспособные стратегии для предотвращения накопления этих токсичных белков и, таким образом, уменьшить их токсическое действие. В одном из своих предыдущих исследований они провели полногеномный скрининг CRISPR-Cas9 для поиска генетических модификаторов производства дипептидов.

Мы обнаружили, что два М⁶Сан объяснил, что метилтрансферазы являются генами-кандидатами, которые могут модулировать уровень полипептидного дипептида. Мы также проанализировали общие протеомные данные и обнаружили, что две метилтрансферазы активируются в нейронах C9ORF72-ALS/FTD iPS пациентов. В целом, это положило начало нашему дальнейшему изучению М.⁶Нарушение регуляции и то, как это способствует нейродегенерации при C9ORF72-ALS/FTD. »

Сан и его коллеги провели серию анализов индуцированных пациентом плюрипотентных нейронов (ИПСК) и посмертных тканей, извлеченных из умерших пациентов с БАС/ЛВД и мутациями гена C9ORF72. Используя технологии высокопроизводительного геномного секвенирования, они специально оценили модифицированную РНК, известную как M.⁶A (метиладенозин) и его влияние на регуляцию генов во всем диапазоне экспрессируемых матричных РНК (мРНК), известных как транскриптом.

«Мы также изучили молекулярный механизм M⁶Сунь сказал, что специфичная для репликации C9 регуляция РНК. Наконец, мы измерили выживаемость нейронов, чтобы изучить эффективность спасения, модифицировав m⁶дорога. Наши результаты раскрывают новый уровень регуляции РНК, который играет критическую роль в патогенном механизме, лежащем в основе нейродегенерации. »

В целом, результаты, собранные этой исследовательской группой, показали, что M⁶Модификация геномной последовательности расширенных повторов C9ORF72 облегчает деградацию РНК через ядерный ридер YTHDC1, тем самым регулируя повторы. Кроме того, снижение M⁶Было показано, что он способствует накоплению повторяющихся РНК и кодирует токсичные белки, которые, как известно, связаны с нейродегенерацией.

Подняв м⁶Сан и ее коллеги смогли значительно снизить уровень повторной РНК, что защитило нейроны, на которых они экспериментировали, и снизило риск их дегенерации. В будущем эти результаты могут проложить путь к разработке более эффективных методов лечения БАС и ЛВД, например, к стимулирующим испытаниям, оценивающим ценность эпитранскриптомной терапии как потенциального вмешательства.

«Мы хотели бы дополнительно проверить эффективность спасения in vivo с использованием соответствующих моделей мышей», — добавил Сан. «Мы также заинтересованы в разработке фармацевтических подходов, нацеленных на этот путь. Кроме того, мы надеемся исследовать лежащие в основе болезни механизмы, включающие метаболизм РНК и m⁶Дисфункция при перемежающемся боковом амиотрофическом склерозе и других неврологических расстройствах».