Хьюстон — исследователи в Онкологический центр им. доктора медицины Андерсона Техасского университета Откройте для себя роман Иммунотерапия комбинации, нацеленной на контрольные точки как в Т-клетках, так и в клетках-супрессорах костного мозга, которые успешно перепрограммировали иммунное микроокружение опухоли (TIME) и значительно улучшили противоопухолевые ответы в доклинических моделях Рак поджелудочной железы.
В этом исследовании, опубликованном сегодня в природа ракВ этом исследовании исследователи использовали комплексное иммунофенотипирование при раке поджелудочной железы у мышей и человека, чтобы систематически выявлять механизмы резистентности к иммунотерапии и исследовать потенциальные терапевтические мишени. Они обнаружили, что нейтрализация нескольких различных иммуносупрессивных механизмов с помощью TIME значительно улучшила показатели выживаемости в моделях in vitro, предполагая потенциальный вариант лечения этого печально известного смертельного и невосприимчивого рака.
«Эта тройная комбинированная терапия привела к беспрецедентному ответу на лечение в наших моделях», — сказал соответствующий автор. Рональд Ди Пенио, доктор медициныГ-н Биология рака. Преобладало мнение, что иммунотерапия не влияет на рак поджелудочной железы, но это доклиническое исследование показывает, что он может быть восприимчив к правильной комбинированной терапии. Кроме того, присутствие этих мишеней в образцах рака поджелудочной железы человека повышает вероятность того, что такие терапевтические комбинации однажды смогут помочь нашим пациентам».
Рак поджелудочной железы является одной из основных причин смерти от рака в Соединенных Штатах, отчасти потому, что 80% случаев диагностируются на поздних стадиях. Рак поджелудочной железы также считается «неиммуногенным», что означает, что он не реагирует на обычно используемые антагонисты анти-PD-1 и CTLA-4. Ингибиторы контрольных точек иммунитета. Частично это было связано с иммуносупрессивными состояниями в то время, но механизмы, лежащие в основе этой устойчивости, до конца не изучены.
Исследователи использовали многомерное иммунофенотипирование и секвенирование одноклеточной РНК, чтобы изучить, как на время влияют различные виды иммунотерапии. Они идентифицировали специфические белки иммунных контрольных точек, 41BB и LAG, которые были высоко экспрессированы в истощенных Т-клетках.
При тестировании антител, нацеленных на эти контрольные точки, исследователи заметили, что модели, обработанные анти-41BB и анти-LAG3 вместе, имели более медленное прогрессирование опухоли, более высокие уровни показателей противоопухолевого иммунитета и значительно улучшили показатели выживаемости по сравнению с лечением одним антителом или одним антителом. с другими. Ингибиторы контрольных точек. Примечательно, что эти доклинические исследования точно отражали данные о людях в их недостаточной эффективности для терапии против PD1 или против CTLA-4.
Авторы также подтвердили, что эти две терапевтические мишени присутствуют в образцах рака поджелудочной железы человека, при этом 81% и 93% проанализированных пациентов имеют Т-клетки с экспрессией 41BB и LAG3 соответственно.
Поскольку эта комбинация двойной терапии не привела к полному уничтожению существующих опухолей, исследователи также изучили попытки перепрограммировать TIME для повышения чувствительности опухолей к иммунотерапии. Исходно TIME содержал множество супрессивных клеток миелоидного происхождения (MDSC), экспрессирующих CXCR2, белок, связанный с рекрутированием иммуносупрессивных клеток. Ингибирование CXCR2 само по себе уменьшало миграцию MDSC и предотвращало рост опухоли, но не было излечивающим. Это побудило исследователей рассмотреть комбинацию, нацеленную на 41BB, LAG3 и CXCR2.
Именно эта тройная комбинация привела к полной регрессии опухоли и улучшению общей выживаемости в 90% доклинических моделей. В более строгой лабораторной модели, в которой развиваются множественные спонтанно возникающие опухоли с более высокой резистентностью к лечению, комбинация достигала полной регрессии опухоли в > 20% случаев.
«Это обнадеживающие результаты, особенно с учетом отсутствия эффективных вариантов иммунотерапии рака поджелудочной железы», — сказал ДиПенио. Воздействуя на несколько синергетических механизмов, препятствующих иммунному ответу, мы можем дать Т-клеткам возможность бороться с этими опухолями. Конечно, нам все еще нужно увидеть, как эта комбинация превращается в безопасный и эффективный режим в клинике, и мы приглашаем других исследователей опираться на эти результаты. Мы с оптимизмом смотрим на то, что рак поджелудочной железы и, надеюсь, другие неиммуногенные виды рака в конечном итоге будут восприимчивы к комбинированной иммунотерапии».
Авторы отмечают, что эти иммунотерапевтические агенты в настоящее время проходят клинические испытания в качестве монотерапии, что указывает на потенциальные возможности быстрого перевода этого трио в клинические исследования.
Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения / Национальным институтом рака (P01 CA117969, RO1CA240526, RO1CA236864, R01CA231349, R01CA220236, P50CA221707), Фондом Эльзы У. Парди, Программой продвинутых ученых доктора медицины Андерсона, Исследовательским фондом Элеоноры Руссо и Благотворительный фонд семьи Ральфа Ловиса, Культурный и благотворительный клуб Somerset Run, Фонд здравоохранения Нью-Джерси, Центр исследований рака поджелудочной железы шейха Ахмеда бен Заида Аль Нахайяна и доктор медицинских наук Андерсон. Лунный рак поджелудочной железы®. Полный список сотрудничающих авторов и их раскрытия можно найти в полной статье. здесь.
— 30 —
Отказ от ответственности: AAAS и EurekAlert! Не несет ответственности за точность информационных бюллетеней, отправляемых на EurekAlert! Через содействующие организации или за использование любой информации через систему EurekAlert.
«Главный евангелист пива. Первопроходец в области кофе на протяжении всей жизни. Сертифицированный защитник Твиттера. Интернетоголик. Практикующий путешественник».
More Stories
MS Australia призывает правительство принять меры по финансированию неврологических исследований
Рацион современного человека представляет множество рисков для здоровья и окружающей среды • Earth.com
Общество астмы предупреждает, что стойкие симптомы не являются нормой во Всемирный день астмы